梅毒-Nat Rev Dis Primers 2017

梅毒螺旋体梅毒亚种苍白螺旋体(T. pallidum)通过性接触或孕期垂直传播引起梅毒。梅毒螺旋体侵袭性强,并且具有免疫逃避性。梅毒临床表现是由螺旋体复制引起的局部炎症反应引起,可模仿其他疾病的临床表现。螺旋体潜伏期长,潜伏期患者无明显体征或症状,但仍具有传染性。梅毒诊断相对较简单,长效青霉素治疗仍有较好的疗效,但梅毒感染渐趋严重,重新成为全球性公共卫生问题,特别是中高收入国家的男男性行为者(men who have sex with men ,MSM)人群。梅毒每年还造成发展中国家数十万死产和新生儿死亡。尽管一些低收入国家已经实现了世卫组织消除先天梅毒的目标,但HIV感染MSM人群中梅毒感染率惊人增长。需要强有力的宣传和社区参与,以确保梅毒在全球卫生议程上得到高度重视。需要更多的投资来研究男同性恋者中艾滋病毒和梅毒之间的相互作用,以及改进诊断、更好的治疗、强化公共卫生措施以及疫苗。

简介

梅毒是一种是由密螺旋体属-梅毒密螺旋体一种亚种梅毒螺旋体(Treponema pallidum pallidum)引起的一种性病(图1)。梅毒密螺旋体(Treponema pallidum),常称为梅毒螺旋体,具有多个亚种,可引起梅毒。梅毒螺旋体由四个亚种组成,每一种都能引起不同的疾病。
  • T. p. pallidum,引起性病梅毒
  • T. p. endemicum, 引起非性病地方性梅毒,也叫地方性梅毒,或称贝耶病
  • T. p. pertenue, 引发雅司病
  • T. p. carateum,引起品他病
这些病原体在形态和抗原上无法区分。然而,它们可以通过发病年龄、主要传播方式、临床表现、中枢神经系统累及和通过胎盘的能力以及基因组序列来区分,但是准确性仍待商榷。基因组序列突变的分析表明,雅司病和性病梅毒的病原体起源于数千年的非洲。这些发现反驳了所谓的哥伦布假说,该假说认为哥伦布的船员在 15 世纪末将性病梅毒从美洲传入西欧。

梅毒螺旋体
图1. 苍白密螺旋体(看不到图点这个
梅毒螺旋体由由围绕周质空间的脆弱外膜(outer membrane, OM) 、肽聚糖(peptidoglycan)-细胞质膜复合物和原生质(protoplasm)圆柱体组成。由围绕周质空间的脆弱外膜(OM)、肽聚糖(peptidoglycan)-细胞质膜复合物和原生质(protoplasm)圆柱体组成。它的运动性细胞器-内鞭毛(flagellum)被封闭在周质空间内。外观呈螺旋状,与莱姆病病(Lyme)的病原菌伯氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)类似。梅毒螺旋体复制缓慢,对干燥、高温和高氧耐受性较差。

梅毒螺旋体是一种人类专性病原体,具有侵袭性和免疫逃避性;临床表现是由螺旋体在组织内复制引起的局部炎症反应引起的。病程通常分为一期、二期和三期,病程持续时间≥10年。不同的指南将感染2年以内的称为早期潜伏期。「早期梅毒」指可以通过性行为传播的感染(包括原发性、继发性和早期潜伏性感染),与活动性(传染性)梅毒同义。世界卫生组织将「早期梅毒」定义为持续时间 <2 年的感染,而美国和欧洲的指南将其定义为<1年的感染。这些定义上的差异可能会影响结果的解释以及在某些情况下使用的治疗方案。

梅毒临床表现多种多样,可以模仿其他感染,因此有「模仿者」的称号。一期梅毒表现为感染后约 3 周出现生殖器或其他性接触的部位的单个溃疡(硬下疳),偶有多发,并有区域淋巴结肿大。通常无痛的且会自行消退。原发性病变消退后 6-8 周后出现继发性症状,如发烧、头痛以及肩膀、手臂、胸部、肋部或背部出现斑丘疹,常累及手掌和脚底。随着体征和症状消退,患者进入潜伏期,可持续多年。潜伏期头 1-2 年的患者仍具有传染性,因为二期梅毒样复发的风险为 25%。历史文献表明,15-40% 未经治疗的患者会发展为三期梅毒,这可能表现为心脏或神经系统疾病、严重皮肤或内脏病变(牙龈)或骨骼受累。最近的数据表明,可能是由于抗生素的广泛使用,三期梅毒并不太常见,许多病例报告和小型系列研究表明,HIV 感染容易导致梅毒患者出现神经眼科并发症。神经梅毒通常是晚期表现,但也可能发生于早期梅毒患者。早期梅毒患者的脑脊液 (CSF) 中经常可以检测到梅毒螺旋体。然而,大多数脑脊液异常的早期梅毒患者不会出现中枢神经系统症状,因此不需要神经梅毒治疗。神经梅毒的症状表现有慢性脑膜炎、脑膜血管中风样综合征和三期梅毒神经梅毒常见的表现(如脊髓痨和全身麻痹,可模仿各种精神病综合征的进行性痴呆)。

梅毒的性传播主要发生在接触梅毒后的最初 1-2 年内(即一期、二期和早期潜伏期)。母婴传播(MTCT)的风险在一期和二期阶段最高,其次是早期潜伏梅毒。然而,感染头4 年仍有传播风险,此后垂直传播风险随着时间的推移而下降。胎儿感染率取决于母体感染阶段,大约 30% 的妊娠导致胎儿宫内死亡、死产(妊娠中期和晚期胎儿死亡)或分娩后不久死亡。受感染母亲所生的婴儿通常是早产、出生体重低或具有类似新生儿败血症的临床症状(即营养不良、嗜睡、皮疹、黄疸、肝脾肿大和贫血)。

鉴于梅毒螺旋体的传代时间相对较长,约为 30-33 小时,因此长效青霉素制剂如苄星青霉素G是大多数梅毒患者的首选治疗方法。自 20 世纪 40 年代(青霉素广泛使用)以来,在可检测和治疗感染的地区,梅毒患病率持续下降。然而,世界范围内的梅毒疫情仍有。特别是近二十年来,随着有效艾滋病毒治疗及艾滋病毒相关死亡率下降,梅毒疫情在城市环境中的男男性行为者(MSM)中重新出现。高收入和中等收入国家的梅毒发病率有所上升,神经梅毒(如眼梅毒)的发病率也有所增加,一些国家先天性梅毒的发病率也有所增加。低收入国家的梅毒患病率仍然很高,未经治疗的梅毒导致的围产期死亡人数超过了艾滋病毒或疟疾。梅毒目前是全球可预防死产的第二大疾病,仅次于疟疾。

梅毒诊断简单花费不高,并且可以治愈,并且没有其他动物宿主,因此梅毒应该是一种可消灭疾病。但是梅毒仍然是全球的公共卫生问题。

流行病学

根据世界卫生组织的最新估计,2012 年全球 15-49 岁的梅毒患者约有 1,770 万,估计每年新发病例 560 万。梅毒的患病率和发病率因地区或国家而异,非洲患病率最高,超过 60% 的新发病例发生在中低收入国家。孕产妇梅毒负担最大的地区是非洲,占全球估计数的 60% 以上。


梅毒全球发病率
图2. 梅毒全球发病率(看不到图片点这里

患病率和发病率

中低收入国家的一般人群中梅毒的异性传播率有所下降,但在一些高危人群,如女性性工作者 (FSW) 及其男性嫖客,梅毒传播仍然是个严峻问题。最近在南非约翰内斯堡进行的一项针对 FSW 的研究表明,21% 的女性可检测到梅毒抗体,3% 的女性患有活动性(传染性)感染。苏丹 14 个地区 FSW 的研究显示,血清阳性率较高(中位数 4.1%),该国东部地区的最高值达 8.9%。乌干达坎帕拉超过 1,000 名 FSW 进行的一项大型研究显示,21% 的梅毒血清反应呈阳性,10% 的人患有活动性感染。中国等新兴国家研究表明,梅毒感染在「有闲钱男式」中呈上升趋势。尽管中国普通人群的梅毒发病率较低,但 FSW 的梅毒患病率约为 5%,其男性顾客的梅毒患病率为 3%。不同场所工作的 FSW 的感染风险有所不同,站街 FSW 的感染率最高(约 10%),娱乐场所 FSW 的感染率较低(约 2%)。

相比之下,高收入国家异性传播梅毒风险所下降。然而,梅毒男男性行为者的影响尤为严重。梅毒与高风险性行为以及艾滋病毒传播和感染的大幅增加有关。自 1998 年以来,美国和西欧的 MSM 梅毒病例报告数量和比率一直在增加。2015 年,美国 MSM 中一期和二期梅毒的发病率(309人/10 万人)是女性发病率(1.4 人 10 万人)的 221 倍,是异性恋男性发病率(2.9 人 10 万人)的 106 倍。加拿大HIV 阳性 MSM 的梅毒发病率比一般男性高出 300 倍以上。梅毒感染与某些行为和其他因素有关,如监禁、多个性伴侣、性生活过程中吸毒、网约等。HIV 感染的患者梅毒表现异常和进展快速,有学者提出了这样的假设:HIV 感染或治疗会改变梅毒的自然病程。

母婴传播

妊娠期接受梅毒筛查并接受治疗,则可以预防因胎儿接触梅毒而导致的不良后果。梅毒母婴传播会导致围产期和婴儿死亡,以至于 2007 年,世界卫生组织及其合作伙伴发起了一项全球倡议,将其作为一个公共卫生问题予以消除。该运动发起时,估计有 140 万孕妇患有活动性梅毒感染,其中 80% 至少有过一次产前检查,这表明错过了最佳检测和治疗的机会。当时,估计未经治疗的梅毒孕产妇导致超过 50 万例不良妊娠结局,其中包括超过 30 万例围产儿死亡(死产和新生儿死亡)。

怀孕期间梅毒检测和治疗非常有效,并被纳入母婴健康干预措施的有效「生命拯救工具」。研究表明,无论梅毒患病率如何,梅毒产前筛查和驱梅治疗表明,在大多数国家都检测和孕期治疗具有很高的成本效益,甚至在孕期梅毒患病率≥3%的中低收入国家也能节省成本。中国有妊娠梅毒和艾滋病毒患病率虽然较低,但仍在上升,将产前梅毒和艾滋病毒筛查结合起来具有很高的成本效益。

2007 年以来,越来越多的国家实施了预防梅毒母婴传播的区域和国家举措、改进指导文件、使用即时检验(point-of-care testing)作为改善检测和治疗机会的手段,并将行为和医疗干预纳入艾滋病毒预防和控制方案。到 2012 年,这些努力已使全球因梅毒​​母婴传播导致的不良妊娠结局减少到 35 万例,其中包括 21 万例围产儿死亡,孕产妇和先天梅毒发病率分别下降了 38% 和 39%。2015 年,古巴成为第一个实现消除艾滋病毒和梅毒母婴传播的国家。随后,泰国、白俄罗斯和英国四个海外领土(百慕大、开曼群岛、蒙特塞拉特和安提瓜)也消除了艾滋病毒和梅毒母婴传播,摩尔多瓦消除了梅毒母婴传播,亚美尼亚消除了艾滋病毒母婴传播。但是非洲的妊娠女性梅毒患病率基本无改变。

发病机制/病理生理学

螺旋体引起的局部炎症反应是梅毒所有临床表现的根本原因,但导致组织损伤的机制以及宿主防御机制尚不明确。 梅毒螺旋体无法体外培养,导致了无法利用遗传技术研究其毒力。其外膜的脆弱性和蛋白质含量低,无法有效研究其表面特征性分子。最后,还缺乏有效的小鼠模型来剖析宿主反应和免疫反应。兔子对梅毒螺旋体感染高度敏感,皮内接种后会出现肉眼和组织病理学上类似于硬下疳的病变,并产生与人类相似的抗体反应,因此兔子是研究内源性和外源性保护性免疫的首选模型。但是兔模型很难囊括人类梅毒的许多临床和免疫学方面。因此即使在后基因组时代,我们对梅毒致病机制的理解也远远落后于其他常见的细菌性疾病。

分子特征

梅毒螺旋体由于其双膜结构,螺旋体通常被描述为革兰氏阴性细菌。然而,这种类比在系统发育、生物化学和超微结构上并不准确。梅毒螺旋体外膜缺乏脂多糖,并且具有与典型革兰氏阴性细菌外膜显着不同的磷脂组成。尽管梅毒螺旋体表达丰富的脂蛋白,但这些分子主要位于表面以下。因此缺乏表面暴露的病原体相关分子模式(PAMP)使螺旋体能够避免触发宿主先天监视机制,从而促进局部复制和早期传播。其有限的表面抗原性促进了逃避适应性免疫反应的,导致梅毒感染的持久性。这些特性使梅毒螺旋体被称为「隐形病原体」。了解宿主-病原体发生的反应需要了解梅毒螺旋体的表面暴露蛋白质。然而,外膜蛋白质成分的表征一直不明。

脂蛋白

在 20 世纪 80 年代,基于未经证实的(而且事实证明,免疫学上不正确的)假设,即免疫反应蛋白应该在梅毒螺旋体的表面,研究人员筛选大肠杆菌梅毒血清和鼠单克隆抗体的重组文库。随后的生化和遗传分析表明,这些筛选鉴定出的大多数抗原都是脂蛋白,其 N 端脂质与细胞质膜相连(因此,蛋白质部分位于周质空间中)。现在令人信服的证据表明,螺旋体表面存在少量脂蛋白,有可能增强感染性(图3)。

Tp0751 是一个锌离子依赖的、膜相关的具有金属蛋白酶活性的蛋白。TP0751 是与梅毒螺旋体传播有关的黏附蛋白,能与层粘连蛋白等多种细胞外基质成分结合。TP0751 能够与 TP0750 形成复合物,在降解血块和细胞外基质、促进梅毒螺旋体的传播和附着等方面起作用。研究表明 TP0751 免疫的动物均表现出减缓的病变发展,抑制了梅毒螺旋体的传播,并增加了病变部位的细胞浸润。该研究结果表明,TP0751 有望作为疫苗候选物,针对 TP0751 的疫苗也许能够缓解由梅毒螺旋体感染引起的相关症状,可能为解决全球范围内日益增加的梅毒威胁提供解决方案。

梅毒表面也有少量的 TP0453,研究表明表明 TP0453 可能在梅毒螺旋体的OM生物发生过程中充当脂质、糖脂和/或其衍生物的转运蛋白。
梅毒螺旋体细胞膜的分子结构
图3. 梅毒螺旋体细胞膜的分子结构(看不到图片点这里

生物合成

梅毒螺旋体缺少细菌生物合成机制。为了补偿其生物合成能力的不足,螺旋体有一系列复杂的 ABC 转运蛋白和同向转运蛋白(总计约 1.14 MB ,占基因组的 5%),以将生存所需的分子从周质转移到细胞质。梅毒螺旋体依靠优化的传统糖酵解途径作为其产生 ATP 的主要手段。通过消除氧化磷酸化,螺旋体不需要细胞色素和合成它们所需的铁。因此,螺旋体维持着复杂但简约的 ABC 转运蛋白和同向转运蛋白分类(总计约 1.14 MB 环状基因组的 5%),以将必需分子从周质空间转移到细胞质。尽管许多病原体具有高度冗余的跨细胞质膜摄取过渡金属的系统,但梅毒螺旋体仅通过两个 ABC 转运蛋白(Tro,输入锌、锰和铁,以及 Znu,锌特异性)来完成这项任务。一个小而强大的酶库可以中和超氧化物和过氧化物,以抵御宿主对感染的反应。梅毒螺旋体拥有新颖且令人惊讶的复杂机制,表面上可以根据环境线索和营养通量来重定向转录和微调代谢。

传播

梅毒的传播发生在与感染伴侣的性接触,渗出液中只要含有 10 个梅毒螺旋体就可以传播疾病。生殖器和肛周皮肤角化程度较轻,螺旋体可直接穿透粘膜或通过皮肤擦伤进入机体。梅毒螺旋体必须粘附在上皮细胞和细胞外基质成分上;体外结合研究表明纤连蛋白和层粘连蛋白是这些相互作用的关键底物。梅毒螺旋体一旦进入上皮细胞,就会在局部繁殖并开始通过淋巴管和血液传播。螺旋体由鞭毛旋转产生的前后波动波提供动力,并可能受到 TP0751 蛋白水解活性的协助,通过「走走停停」的运动协调粘附与运动,穿透细胞外基质和细胞间连接。使用培养的人脐静脉内皮细胞进行离体研究(图4A)表明螺旋体利用直接运动侵入组织,通过细胞间连接,即所谓的连接间渗透。感染迅速发展为全身性。二期梅毒病变的表皮和浅层真皮内有大量螺旋体(图4B) ,因此性活动期间产生的微小擦伤能够传播感染。高达 40% 的未经治疗的早期梅毒患者会穿透血脑屏障,可导致严重神经并发症。
梅毒螺旋体入侵感染
图4:梅毒螺旋体入侵感染(看不到图片点这里
a, 穿透培养的脐静脉内皮细胞之间连接处的梅毒螺旋体(箭头)的透射电子显微照片。据认为,附着于血管内皮后的“连接间侵入”为梅毒螺旋体在血行传播过程中提供了进入组织实质的途径。b, 免疫组织化学染色显示真皮乳头层有大量梅毒螺旋体。螺旋体在组织中复制引起的炎症反应是梅毒各阶段临床表现的原因。c,人梅毒血清 (HSS) 显着增强纯化的人外周血单核细胞对梅毒螺旋体的调理吞噬作用。d,箭头表示密螺旋体在吞噬溶酶体内被降解。

适应性免疫反应和炎症

尽管梅毒螺旋体外膜中缺乏病原体相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns,PAMPs),使细菌能够局部复制并反复传播,但梅毒螺旋体最终也会触发宿主体内的免疫反应。树突细胞吞噬螺旋体后,会运输至淋巴结,并将抗原呈递给初始B细胞和T细胞。抗体的产生显着增强吞噬细胞对螺旋体的摄取和降解(图4C和D),释放脂肽和其他 PAMP 以与吞噬体内部的 Toll 样受体结合,并释放抗原肽以呈递给局部募集的 T 细胞。活化的 T 细胞分泌 IFN-γ,促进巨噬细胞的清除,同时也促进组织损伤性细胞因子的产生,例如肿瘤坏死因子 (TNF) 和 IL-6。免疫组织化学分析已鉴定出早期梅毒病变中存在CD4+ 和 CD8+ T 细胞、自然杀伤细胞和活化的巨噬细胞。梅毒各个阶段的特征性组织病理学为淋巴细胞、组织细胞(结缔组织中的吞噬细胞)和浆细胞在血管周围浸润,伴内皮细胞肿胀和增殖,可进展为闭塞性动脉内膜炎(导致动脉闭塞和严重的临床表现,例如如脑膜血管梅毒的中风综合征)。

抗体回避

梅毒螺旋体是一种胞外细菌,但最重要的问题是梅毒螺旋体与常规细胞外病原体不同,梅毒螺旋体不仅不能被快速清除,而且可以在大量抗体反应中复制和传播。免疫标记、调理吞噬作用和补体依赖性中和试验表明,梅毒螺旋体由抗体结合亚群和非抗体结合亚群组成;少数与抗体结合的螺旋体数量极少且诱导的免疫反应慢。因此可民设想,抗体结合的螺旋体如被机体清除,非抗体结合梅毒螺旋体可以进行及时补充。

了解梅毒螺旋体表面抗原性异质性对于阐明其抗体逃逸策略至关重要。其原因是多因素的,可能涉及针对脂蛋白「诱饵」产生大量抗体;由于外膜蛋白和表面暴露的脂蛋白数量低,靶标可用性差; 在外膜蛋白二分结构情况下,针对表面暴露表位的抗体的产生有限,并且针对周质结构域的抗体的产生倾斜;通过多种机制(包括相变异)在外膜蛋白和外表面脂蛋白表达水平的生物体间变异;就 TprK 而言,基因组内重组导致的抗原变异。此外,活动螺旋体「逃脱」浸润吞噬细胞并到达隔离位置(包括表皮)的能力,可能是免疫逃避的一个未被充分认识的方面。随着感染的进行,抗体库可能会扩大和强化,直至螺旋体缺乏抗原的表面不堪重负,其抗原变异的能力也被耗尽,从而迎来无症状期潜伏期。一旦处于潜伏状态,螺旋体可以在未经治疗的个体中存活数年,在皮肤、骨骼、胸主动脉、后葡萄膜和中枢神经系统中建立炎症巢穴,从而为疾病复发奠定基础,即发生三期梅毒。三期梅毒的免疫抑制机制如何下降并使平衡重新有利于病原体尚不清楚,尽管人们普遍认为对螺旋体的超强细胞反应是三期梅毒高度破坏性病变的原因。许多病例报告和小型系列研究表明,HIV 感染容易导致梅毒患者出现神经眼科并发症。心血管梅毒通常累及主动脉弓并导致动脉瘤,通常发生在初次感染后 10-30 年。

先天性感染

虽然梅毒母婴传播可发生在分娩时,但绝大多数先天梅毒是由宫内传播引起的。研究表明,胎盘和脐带样本中存在螺旋体,支持微生物早在妊娠 9-10 周时经胎盘传给胎儿。虽然妊娠中期之前不会发生胎儿梅毒,但孕早期胎儿确实就感染梅毒,但可能无法产生特征性的免疫反应,所以直到妊娠 18-20 周胚胎免疫系统发育才到检测到胎儿的梅毒免疫反应。

传播风险与孕妇梅毒分期(即胎儿接触螺旋体的程度和持续时间)直接相关。小病例系列研究发现,母婴传播风险在一期和二期最高,传播概率可能≥80%。孕期潜伏(无症状)感染,感染前 4 年内传播给胎儿的风险最高,此后风险下降。无症状感染的妇女进行的系统评价一致表明,延迟或缺乏适当的治疗会导致死产、新生儿早期死亡、早产、低出生体重或婴儿先天性梅毒(一半以上妊娠梅毒);梅毒死产是妊娠梅毒中最常见的不良后果。

诊断、筛查和预防

梅毒临床表现多样,这使诊断较难,易发生误诊或漏诊。一期梅毒的无痛性硬下疳易遗漏,特别是宫颈或直肠等隐藏的暴露部位的硬下疳。梅毒疹(图5)和二期梅毒的其他症状轻微,可能误诊为其他疾病。梅毒诊断通常基于病史、临床症状和实验室检查(即血清诊断)。血清学检测已成为梅毒诊断和筛查的最常用方法。但所有梅毒血清学检测无法区分梅毒螺旋体亚种的感染。如无法区分梅毒螺旋体和引起雅司病、品他病或贝耶病的非性病梅毒螺旋体亚种。

一期、二期和先天性梅毒临床表现
图5:一期、二期和先天性梅毒临床表现(如看不见图片点这里
a,一期梅毒硬下疳。b,硬下疳伴二期梅毒皮疹。c,二期梅毒孕妇,手掌铜红色斑疹。d,二期梅毒手掌的铜红色斑疹。e,3月大先天性梅毒婴儿,出现肝脾肿大和鳞屑性红斑。f,先天性梅毒婴儿典型的手掌鳞屑性皮疹。

梅毒检测的准确性和可靠性非常重要,尤其是在非专业检测机构。由于世界许多地区缺乏准确诊断的实验室能力,实验室检测的不足极大地限制了控制梅毒和消除先天性梅毒。

直接检测

诊断梅毒方法的选择取决于疾病的阶段和临床表现。一期梅毒硬下疳、二期梅毒扁平湿疣或先天性梅毒病变的患者,可以使用直接检测方法(包括暗视野显微镜检查、荧光抗体染色、免疫组织化学和 PCR)进行微生物学诊断。然而,除了 PCR 之外,这些方法都不敏感,并且需要可以收集拭子或活检材料的新鲜病灶以及经验丰富的技术人员。

1:梅毒螺旋体直接检测方法

方法

样本

优点

缺点

暗视野显微镜

硬下疳或一期、二期和先天性梅毒皮损的新鲜样本(20分钟内)

可视化

敏感性差:≤30% 的样本出现假阴性;

因为共生梅螺旋体缘故,不能用于口腔或直肠标本;

需要专业设备;

需要专业人员;

主观性强;

很少再使用

直接免疫荧光

硬下疳或一期、二期和先天性梅毒皮损的样本

可用于口腔病变;

梅毒螺旋体的特异性检测;

样品可以保存或运送以进行验证

不敏感:检测阴性不能排除梅毒;

需要专业的设备和染色;

需要专业人员;

主观性强;

免疫组化

皮肤、黏膜或组织

样品可以保存或运送以进行验证;

可以使用胎盘和脐带的组织样本;

不典型梅毒较有用

不敏感:检测阴性不能排除梅毒;

需要专业的设备和染色;

需要专业人员;

主观性强;

PCR

皮肤、黏膜或组织;不建议使用血液或脑脊液,因为螺旋体少

对生殖器溃疡标本具有极好的敏感性和特异性;

可用于检测口腔或直肠样本

缺少国际认可或市售的测试;

阴性检测不能排除梅毒;

需要专业的设备和人员


1920 年以来,一直被用暗视野显微镜进行直接检测和诊断,但现在已很少使用。2014 年对拉丁美洲和加勒比地区国家一项调查发现,69 个参与机构中只有两家仍在对梅毒螺旋体进行暗视野显微镜检测或直接荧光抗体染色 (DFA-TP )。最新的欧洲指南指出临床诊疗不建议 DFA-TP 检测,并且这些试剂已不再可用。PCR 技术的使用越来越多;然而,目前还没有针对梅毒螺旋体的商业化或国际认可的 PCR 检测。主要在研究实验室中进行。系统回顾和荟萃分析得出的结论是,梅毒螺旋体PCR 对于确诊疾病比排除梅毒诊断更有效。最近的研究表明,这项技术可能有助于通过检测梅毒患者脑脊液 (CSF) 中的梅毒螺旋体DNA来诊断神经梅毒,特别是 HIV 感染者。

血清学诊断

血清诊断测试是筛查无症状个体的唯一手段,也是诊断出现梅毒体征和症状的患者的最常用方法。梅毒血清诊断检测可大致分为非梅毒螺旋体检测(non-treponemal tests,NTT)和梅毒螺旋体检测(treponemal tests,TT)。

NTT

NTT 测量病原体和/或死亡宿主细胞释放的类脂物质所产生的免疫球蛋白(IgM 和 IgG)。最常用的 NTT 有速血浆反应素试验 (Rapid Plasma Reagin, RPR) 、甲苯胺红不加热血清试验 (Toluidine Red Unheated Serum Test,TRUST) 和性病研究实验室实验 (Venereal Disease Research Laboratory,VDRL) ,主要是絮凝(沉淀)测试,用于检测卵磷脂(包括磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺)、胆固醇和心磷脂悬浮液的抗体。NTT 可用于检测梅毒活性。然而,由于它们要到原发性病变出现后 10-15 天才会呈阳性,因此 25-30% 的一期梅毒病例可能会被漏诊(图6)。虽然相对简单且便宜,但 NTT 必须在血清上手动进行,并且依赖于主观解释(表2)。这些测试还需要经过培训的实验室人员以及专门的试剂和设备,因此不符合 ASSURED(经济实惠、灵敏、特异性、用户友好、快速稳健、无需设备且可交付给需要的人)测试标准可以在护理点使用134
一期和二期梅毒的血清反应
图6:一期和二期梅毒的血清反应(看不到图片点这里
梅毒的诊断可以通过血清学反应来进行。针对梅毒螺旋体蛋白的IgM 抗体首先出现,几周后随后出现 IgG 抗体。IgM 和 IgG 抗体均可使用螺旋体抗体试验检测,如 TPHA、TPPA、FTA-ABS、ELISA 和化学发光免疫测定。非梅毒螺旋体特异蛋白质的 IgM 和 IgG 抗体可使用 RPR、VDRL、TRUST 检测,通常在密螺旋体抗体出现后 2-3 周出现。通过有效的治疗(此处任意显示为 6 个月),非螺旋体抗体水平下降,而螺旋体抗体水平多年来仍保持较高水平。约 20% 的患者在治疗后 6 个月内仍存在非梅毒螺旋体抗体,称为血清固定状态。尽管反复治疗,约 11% 的患者仍保持血清固定。我们与美国一致和欧洲指南一致,将早期梅毒(包括一期、二期和早期潜伏感染)和晚期梅毒(包括晚期潜伏和三期感染)的持续时间分别设为≤1年和>1年。然而,世界卫生组织指南将这一界限定为 2 年。除了一期和二期梅毒之外,随着时间的推移血清学反应的模式不太明确,因此没有显示。

2:梅毒血清学检测

方法

样本

优点

缺点

非梅毒螺旋体抗体试验

VDRL

血清、血浆或脑脊液

可用于监测治疗效果;

唯一适用于使用脑脊液诊断神经梅毒的检查;

价格低廉且相对简单;

15 分钟内即可获得结果;

敏感性为 71-100%,具体取决于疾病分期;

特异性为 98%

由于与急性和慢性疾病的交叉反应而导致的假阳性;

必须手动完成;

主观;

需要显微镜;

抗原悬浮液必须每天新鲜制备(非市售);不能用于全血;

需要离心机

RPRTRUST

血清或血浆

可用于监测治疗效果;

VDRL相比,价格低廉且相对简单;

不需要显微镜,可以用肉眼读取结果;

试剂无需每天配制,并且稳定;

15 分钟内即可获得结果;

敏感性为 73-100%,具体取决于疾病分期;

特异性为 98%

尘土大的环境(例如农村诊所)可出现假阳性,并且由于与急性和慢性疾病的交叉反应也可发生假阳性;

早期一期梅毒或由于前导带效应可发生假阴性;

必须手动完成;

主观;

卡片不能重复使用;

不能用于全血;需要离心机

梅毒螺旋体抗体试验

FTA-ABS

血清、血浆或脑脊液

许多中低收入国家被认为是黄金标准;

敏感性为 96-100%,具体取决于疾病分期;

特异性为 99%

不推荐用于解决不一致的 TT/NTT 结果,因为其敏感性和特异性可能低于其他 TT 试验 ;

耗时、昂贵且难以读取,需要专门的试剂和显微镜;

手动操作;

妊娠期或自身免疫性疾病患者偶尔出现生物学假阳性

TPPA

血清或血浆

价格低廉使用广泛;

敏感性为 82-100%,具体取决于疾病分期;

特异性为 99%

手动和主观的个人解释

TPHAMHA-Tp

血清或血浆

价格低廉,但不如TPPA使用广泛;

敏感性为 82-100%,具体取决于疾病分期;

特异性为 99%

手动和主观的个人解释

EIACIA

血清

可自动化,特别适用于无症状人群和血液或血浆捐献者的大样本量筛查;

敏感性为 82-100%,具体取决于疾病分期;

特异性为 99%

价昂且需要实验室设备;

IgM EIA 对活动性梅毒的敏感性较低,无法用于分期或评估治疗效果

CIA

血清

可自动化,特别适用于无症状人群和血液/血浆捐献者的大样本量筛查;

敏感性为 82-100%,具体取决于疾病分期;

特异性为 99%

 



如果不进行治疗,滴度在感染后 1-2 年达到峰值,甚至在疾病晚期仍保持阳性(通常滴度较低)。治疗后,滴度通常会下降,并且大多数在 6 个月内转阴。然而,高达 20% 的梅毒感染者即使在治疗后仍会出现持续阳性(尽管滴度较低)NTT,这可能与促炎性免疫反应较弱有关。这种情况称为血清固定,并且在晚期潜伏梅毒比早期梅毒更常见。无论使用何种 NTT 测试,约 2-5% 的人群可能会出现生物假阳性结果。如果与急性因素(如发热性疾病、免疫或妊娠)有关,假阳性持续时间可能有限,如果与慢性疾病(如自身免疫性疾病、丙型肝炎感染或麻风病)有关,则持续时间可能较长。滴度非常高的血清(例如二期梅毒血清)中可能会出现假阴性结果,这种现象称为前带效应。预稀释血清可重新建立最佳抗体-抗原相互作用所需的浓度可避免此问题。

TT

与 NTT 相比,TT 检测针对梅毒螺旋体蛋白的抗体,并且理论上具有高度特异性。然而,由于大多数梅毒感染者会产生终生持续存在的密螺旋体抗体,因此 TT 不能用于区分活动性感染和既往感染,也不能用于评估治疗效果。TT 用作 NTT 结果呈阳性后的确认测定。

TT 在硬下疳出现后 6-14 天(感染后约 5 周)呈阳性,因此可能有助于检测 NTT 检测漏掉的早期梅毒。TT 常用的试验有荧光螺旋体抗体吸收试验 (fluorescent treponemal antibody absorbed ,FTA-ABS) 、梅毒螺旋体抗体微量血凝试验 (microhaemagglutination assay for antibodies to T. pallidum,MHA-TP)、梅毒螺旋体颗粒凝集试验 (T. pallidum passive particle agglutination,TPPA) 和梅毒螺旋体血凝试验 (T. pallidum haemagglutination,TPHA) 检测(表2)。这些测试还需要在专业的实验室和人员,比 NTT 更昂贵、技术更复杂,并且涉及专门的试剂和设备。由于这些原因,在发展中国家初级保健机构中未广泛使用TT,因此限制了它们作为 NTT 确证测定的用途。

近年来,以酶和化学发光免疫测定(分别为 enzyme immunoassay,EIA 和 chemiluminescence immunoassay,CIA)形式使用重组梅毒螺旋体抗原的 TT 已经商业化。这些测定对于大规模筛选很有用,因为它们是自动化或半自动化的,并且因为它们是通过分光光度法读取的,所以更客观。高收入国家,使用自动梅毒螺旋体 EIA 或 CIA 进行筛查,并使用 NTT 进行确认,而不是相反的传统方法(图7)。理论上,传统方法和逆向方法应该结果相同。然而,反向算法可以检测到传统方法无法检测到的早期梅毒病例(TT 阳性、NTT 阴性)。
梅毒筛查策略
图7:梅毒筛查(看不到图片点这里)。传统筛查法从非梅毒螺旋体测试 (NTT) 开始,并通过梅毒螺旋体测试 (TT) 进行确认。该方法具有较高的阳性预测价值,但由于 NTT 的敏感性较低,可能会漏掉早期原发感染和既往治疗的感染。重要的是,该方法比反向筛选法成本更低,并且不需要高度专业的实验室设备,但受到技术人员主观解释的限制。此外,前带效应(当抗体过量时)可能会导致假阴性 NTT 结果。最后,由于传统法并不总 TT 验证,因此可能会遗漏既往治疗过的、早期未治疗的和晚期潜伏的病例。反向筛选法使用带有重组梅毒螺旋体的 TT酶EIA 或 CIA 检查抗原,阳性使用 NTT。与传统法相比,这种方法的初始设置成本和持续运营成本较高,但该法可以治疗 99% 的梅毒病例。此外,由于 TT 不是絮凝测定,因此不会发生由于 前带效应而导致的假阴性。然而,在高危人群中,由于既往感染且治疗过的患者,使用 TT 筛查可能会导致较高的阳性结果率,从而导致临床医生审查病例和确定适当治疗方案所需的工作量增加。一些指南建议使用定量 NTT 进一步评估反应性 TT,如果后者的结果阴性,则使用第二个(不同的)TT 来帮助解决不一致的结果。欧洲疾病预防和控制中心使用此方法替代方法:反应性 TT 免疫测定后进行第二次(不同的)任何类型的 TT(即不进行 NTT)。理想情况下,积极的 TT 应该辅以另一个 TT 或 NTT。然而,在大多数发展中国家,特别是考虑到妊娠期梅毒的严重后果,建议对 TT 结果呈阳性的患者进行治疗。

快速测试

即时检验(point-of-care,POC )是一项新技术,可实现即时筛查和治疗,在检测能力有限的情况下特别有用。试剂可以常温保存,不需要设备,经过培训即可操作。通常是基于免疫色谱试纸条的 TT 检测指尖血,20 分钟内即可出结果。与其他 TT 一样,大多数 POC 诊断无法区分近期感染和既往治疗过梅毒的局限性,因此可能导致过度治疗。理想情况下,发现 POC TT 阳性可通过 NTT 进一步评估。POC 快速检测在某些方面发挥重要作用,例如孕妇,延迟治疗或不治疗对胎儿造成的重大风险远远超过母亲过度治疗的风险。对于非孕个体,如果检测呈阳性且未治疗过,建议进行治疗,如既往治疗过,建议进行 NTT 检测。

特殊情况测试

神经梅毒

神经梅毒的诊断比较困难。神经梅毒患者的脑脊液经常出现异常,表现为细胞增多(淋巴细胞增多)和蛋白质升高。脑脊液的性病研究实验室 (VDRL) 是特异性梅毒检测的金标准,但灵敏度不足。其他 CSF 检测,如 RPR、FTA-ABS 和 TPHA,以及某些 PCR 检测等,对神经梅毒的诊断具有不同的特异性和敏感性。

颅脑感染的患者其脑脊液细胞增多,因此单纯从 CSF 细胞增多来评估感染的原因不太可能,尤其是梅毒合并 HIV 感染的患者,是 HIV 感染导致的 CSF 细胞增多,还是梅毒引的 CSF 细胞增多并不清楚,甚至还可能是两种因素导致的 CSF 细胞增多。

先天性梅毒

无症状先天性梅毒的诊断现存某些问题。由于母体非梅毒螺旋体和梅毒螺旋体 IgG 抗体可以通过胎盘传给孩子,因此新生儿血清的梅毒螺旋体检测结果很难解释,不推荐使用。婴儿 RPR 或 VDRL 血清滴度≥母亲的 4 倍,高度提示先天性梅毒,但仍需排除某些其他疾病。临床体检、婴儿脑脊液 VDRL、异常全血细胞计数或肝功能测试或长骨 X 光片异常(例如骨骺发育迟缓或脱位,尤其是长骨)可以支持先天性梅毒的诊断。由于检测有限且迄今为止敏感性数据尚无定论,IgM 免疫印迹的使用存在争议;有的指南推荐使用它们来诊断先天性梅毒,但另一些指南则不推荐。孕产妇梅毒感染与胎儿流产高度相关,因此,对死产婴儿的评估应包括对孕产妇梅毒检测。

筛查

有效治疗及梅毒患病率下降,导致低患病率地区的梅毒筛查率较低;因此,大多数地方已放弃对低风险成年人(例如婚前成年人或住院的成年人)进行梅毒筛查。然而,系统评价提示对孕妇、感染风险较高的成人和青少年以及献血、血液制品或实体器官的个人应进行梅毒筛查。一些国家还建议对不明原因的突然视力丧失、耳聋或脑膜炎的人进行梅毒检测,因为这些可能是早期神经梅毒的表现。

产前筛查

妊娠期间母婴传播的风险很高,并且可以针对不良妊娠可采取高效的预防干预措施,因此普遍建议孕妇进行梅毒筛查。全球规范机构和大多数国家指南建议在第一次产前检查时进行梅毒筛查,最好是在妊娠早期。一些国家建议高危妇女在妊娠晚期和分娩时再次进行筛查,以明确有无新的感染。女性应在每次怀孕时接受检测,即使她们在前一次怀孕时检测结果呈阴性。当产前护理不够理想或实验室能力有限时,快速检测有助于检测和治疗妊娠期梅毒。指南建议,分娩后,除非在怀孕期间至少确定一次母亲的血清学状态,最好在分娩时再次确定一次。

世卫组织当前消除先天性梅毒全球倡议强调了妊娠期梅毒筛查对于预防围产期和先天性发病率和死亡率的重要性,并通过先天性梅毒全球负担持续较高、有效且花费低的预防措施的可用性来证明其合理性。干预和更广泛地提供低成本 POC 快速检测,可在实验室能力不足时使用。对报告启动或扩大梅毒筛查的产前计划的研究(大部分是在低收入国家进行)的系统回顾,与各种当地控制条件相比,发现加强筛查可将梅毒相关的不良出生结果减少 50% 以上。事实证明,将梅毒检测与包括艾滋病毒检测在内的其他产前干预措施相结合,即使在梅毒患病率较低的情况下,也具有成本效益。提高筛查覆盖率的策略,例如增加使用 POC 快速检测以及整合梅毒和 HIV 筛查,将进一步支持全球消除先天性梅毒。

高危人群筛查

感染风险增加可能与性行为或生活在梅毒流行率较高的地区有关。许多国家建议性病门诊患者都进行梅毒检测,并且高危人群(例如艾滋病毒检测中心或戒毒中心)的也应检测。感染风险较高的个体,未明确最佳筛查间隔;然而,一些指南表明,与其他有梅毒风险的人相比,MSM 或 HIV 感染者可能需要更频繁的筛查(例如每月 3 次而不是每年筛查一次)。

血库筛查

尽管梅毒是最早发现的献血感染风险之一,并且有通过血液传播的情况,但在过去 60 年中,随着越来越多的国家采用献血者血清学检测,输血传播梅毒的报告变得极其罕见。献血者筛查使用使用冷藏血液而不是新鲜血液成分。梅毒螺旋体在不同血液成分中的存活率根据储存条件而有所不同,新鲜血液或血液储存 <5 天的传染性比储存较长时间的血液更具传染性。许多国家仍然建议对血液、血液成分或实体器官进行梅毒筛查。在梅毒流行率较高的地区,偶尔报告有通过输血传播梅毒的病例,特别是通过输新鲜血。

预防

目前还没有针对梅毒的疫苗,最有效的预防方式是及时治疗,以避免疾病持续性传播或母婴垂直传播,并对所有性伴侣进行治疗,以避免再次感染。

其他预防方法还有使用乳胶避孕套、男性包皮环切术和避免与受感染的伴侣发生性行为。治疗暴露的性伴侣对于避免再次感染很重要。

治疗

梅毒管理的重要因素是早期发现、及时使用有效的抗生素疗法进行治疗以及对传染性梅毒患者的性伴侣(原发性、继发性或早期潜伏性感染)进行治疗。成人早期梅毒的管理,世界卫生组织指南(表3)和欧洲指南。美国 CDC 指南不建议普鲁卡因青霉素作为治疗方法,但在其他方面是相同的。

晚期梅毒患者不再具有传染性。因此,治疗的目的是预防无症状患者(即患有晚期潜伏梅毒)的并发症,或在患者出现晚期疾病表现时阻止其发展。晚期梅毒的治疗需要比早期梅毒更长的抗菌治疗疗程。

3WHO梅毒治疗指南

早期梅毒

注射苄星青霉素 G(单剂量)肌肉注射

或普鲁卡因青霉素肌肉注射(每天一次,持续 10-14 天)

如果青霉素过敏

多西环口服(每日两次,持续 10-14 天,孕期禁用)

或注射头孢曲松肌肉注射(每天一次,持续 10-14 天)

晚期梅毒

青霉素G 6 小时一次(持续 10-15 天)

或普鲁卡因青霉素肌肉注射每天一次(持续 10-15 天)


青霉素

自 20 世纪 40 年代末首次广泛使用青霉素以来,青霉素一直是治疗梅毒的主要药物。尽管其疗效从未在随机对照试验中得到证实,但它显然远远优于以前的所有治疗方法,而且从未有梅毒螺旋体对青霉素耐药的报道。

梅毒螺旋体比大多数细菌分裂得慢,需要将血液中青霉素水平维持在最低抑菌浓度(MIC)以上至少10天,因此通常需要长效苄星青霉素 G 治疗(这得益于不需要患者坚持长期用药方案)。

CDC 和欧洲(由国际抗击性传播感染联盟编写)指南推荐的早期梅毒一线治疗方法非常相似,对于性伴侣的治疗建议也是如此。晚期梅毒或病程不明的梅毒患者应接受较长疗程的治疗。提示神经梅毒或眼部受累症状的患者应进行腰椎穿刺以确认或排除神经梅毒的存在,需要更强化的治疗。然而,CDC和欧洲指南将潜伏梅毒定义为感染后 1 年,而WHO将潜伏梅毒定义为 2 年,导致治疗上存在一些差异;也就是说,美国和欧洲的一些患者需要更长的治疗时间。

鉴于治疗后不可能确认或排除存活的梅毒螺旋体的存在,因此使用血清学复查治疗效果。治愈通常定义为 NTT 滴度恢复为阴性或滴度降低四倍。然而,尽管几乎可以肯定已经治愈并且没有疾病进展的证据,但少数患者仍保持血清反应阳性,NTT 滴度降低不到四倍,即所谓的血清固定状态。这些患者的治疗取决于病史以排除再感染的可能性,这可能具有挑战性,因为患者可能无法识别新的感染。血清固定状态更常见于晚期梅毒和低 NTT 滴度的患者以及未接受抗逆转录病毒治疗的 HIV 阳性患者。由于关于血清固定患者长期临床结果的数据很少,CDC 指南建议继续进行临床随访,如果无法确保随访则进行再治疗。

二线治疗

对青霉素过敏的患者应使用多西环素或头孢曲松治疗(尽管对青霉素过敏的患者对头孢菌素过敏更常见),NTT 血清学检查作为随访。怀孕期间禁用多西环素。非洲早期梅毒的两项治疗试验表明,单剂量口服阿奇霉素相当于苄星青霉素 G 。不幸的是,具有对阿奇霉素和其他大环内酯类抗生素产生耐药性的突变的梅毒螺旋体菌株在美国、欧洲、中国和澳大利亚很常见。一项针对 HIV 阳性梅毒患者的研究表明,阿奇霉素预防机会性感染可带来更好的血清学结果。世界卫生组织建议仅在已知大环内酯类耐药梅毒螺旋体流行率非常低的地区才使用阿奇霉素治疗梅毒。

HIV合并感染

早期梅毒患者与未感染 HIV 的患者相比,HIV 感染患者的 CSF 细胞计数和蛋白质异常更常见,并且有一些证据表明早期症状性神经梅毒在 HIV 阳性患者中更常见。由于单剂量苄星青霉素 G 不能可靠地杀灭脑脊液中的梅毒螺旋体,一些专家建议 HIV 合并感染的早期梅毒患者应接受强化治疗。然而,一项随机对照试验 ( n = 541) 显示,接受标准治疗或强化治疗的患者之间的临床结果没有显着差异。值得注意的是,参加该试验的 101 名 HIV 感染患者的血清学反应较差,但由于未能进行随访,该研究未能检测到 HIV 合并感染患者的标准治疗与强化治疗之间的两倍差异。此外,台湾的一项大型(n = 573)前瞻性观察研究发现,单剂量苄星青霉素 G 和强化治疗之间没有差异。然而,使用最后观察的结转分析来解释缺失的数据,作者得出的结论是,接受一剂治疗的患者中有 67.1% 出现血清学反应,而接受强化治疗的患者中有 74.8% 出现血清学反应,差异具有统计学意义(P = 0.044) ) 。最后,一项回顾性研究(n = 478)显示,接受单剂量苄星青霉素 G 和强化治疗的患者在 13 个月时的血清学反应没有差异。鉴于这些研究的不确定结果,许多临床医生继续为 HIV 合并感染的早期梅毒患者提供强化治疗。

妊娠期治疗

梅毒女性很常见不良妊娠结局。坦桑尼亚的研究发现,在 RPR 滴度≥1:8 的潜伏梅毒妇女中,25% 死产,33% 早产儿。妊娠 28 周前给予单剂苄星青霉素 G 可以预防由梅毒引起的不良妊娠结局。

青霉素是唯一已知能有效治疗妊娠期梅毒和预防不良分娩结果的抗生素。由于多西环素在怀孕期间是禁忌的,并且阿奇霉素和红霉素等大环内酯类药物不能很好地穿过胎盘,因此对于青霉素过敏的梅毒孕妇,几乎没有青霉素的替代品。CDC 建议对青霉素过敏的人进行脱敏治疗。

先天性梅毒

世界卫生组织建议疑似先天性梅毒婴儿,包括梅毒血清阳性母亲所生的婴儿,如果在分娩前>30天未接受青霉素治疗,应使用水性青霉素 G 或普鲁卡因青霉素治疗。所有梅毒暴露婴儿,包括出生时没有体征或症状的婴儿,都应密切随访,最好进行 NTT 滴度监测。滴度应在 3 个月大时下降,并在 6 个月大时转阴。由于母源抗体持续存在,TT 对婴儿没有用处。

神经梅毒和眼梅毒

中枢神经系统受累可能发生在梅毒的任何阶段,但没有证据支持在不存在临床神经系统症状(例如眼科或听觉症状、颅神经麻痹、认知功能障碍、运动或感觉缺陷、或脑膜炎或中风的迹象)。如果症状和测试表明神经梅毒,或无论脑脊液测试如何,有任何眼部梅毒的迹象,建议进行更强化的治疗。例如,CDC 建议患有神经梅毒或眼部梅毒的成人应接受高剂量静脉注射水性结晶或肌肉注射普鲁卡因青霉素加丙磺舒治疗 10-14 天。

生活质量

15世纪的历史报告表明,梅毒是一种危险的感染,由于对传染的恐惧、对其表现的恐惧以及对其剧毒「治疗方法」(使用汞,砷或铋的重金属疗法)的焦虑,梅毒成为公众恐慌的根源。整个 19 世纪的病例报告以及现代对骨骼遗骸的重新评估都支持这样一个事实:这种疾病可能会导致严重的身体耻辱,个体会出现毁容的皮疹;不愈合的溃疡;疼痛性骨损伤,通常涉及鼻子和上颚的破坏;内脏受累;痴呆和其他导致丧失能力的神经系统并发症;早逝。与梅毒相关的污名化也很明显,有症状的患者被隔离到专门医院,感染的人隐藏自己的症状——也许比这种疾病更害怕社会回避或可疑的有效治疗方案。据记载,青霉素引入后梅毒患病率有所下降,从那时起,该疾病最致命的表现几乎消失了,如今很少发现患有三级损害的患者。然而,不断有报告强调,晚期梅毒的并发症,特别是涉及眼睛、中枢神经系统和心血管系统的并发症,可能导致终身残疾甚至死亡。例如,随着许多社区梅毒发病率的上升,眼部梅毒病例数也随之增加,而治疗延迟又导致视力永久性下降。因此,护理人员必须认识到需要对高危患者进行潜在感染筛查,并在之前的治疗没有记录的情况下进行治疗。

很少有现代研究涉及梅毒男性和女性的生活质量,研究其对患者社会、心理还是经济的影响。一项研究(n = 250)显示,治疗时对患者生活质量仅产生轻微影响,治疗后 1 个月基本没有影响。目前世界各地城市中心的男同性恋者梅毒感染和再感染率很高,这可能支持这样一种观点:只要发现并治疗,现代梅毒对生活质量的影响有限。然而,伴侣研究表明,性传播感染诊断可能会导致严重的社会耻辱、强烈的尴尬以及对报复、家庭暴力或失去关系的恐惧。公共卫生专家认为,与其他性传播感染诊断相比,梅毒是更多耻辱的根源,尽管这很难确定,因为性传播感染项目往往比其他可治愈的性传播感染更注重接触者追踪工作,因为梅毒后果严重。一项测量与几种耻辱性皮肤病相关的羞耻程度的研究中,患者认为梅毒是最大的羞耻感,而不是艾滋病、其他性传播感染或几种毁容性皮肤病。

未经治疗的孕产妇梅毒会导致严重的不良围产期结局,其中最明显的是死产。虽然梅毒母婴传播显然与缺乏产前护理有关,但世卫组织的数据表明,在全球范围内,无论是富裕国家还是贫穷国家,孕产妇梅毒引起的大多数不良妊娠结局发生在接受产前护理但未得到充分检测或治疗的妇女中。这表明其他因素,例如薄弱的卫生系统、性别不平等、缺乏支持优生和生殖健康服务的政治意愿,或与缺乏筛查相关的其他影响,可能也在发挥作用。越来越多的文献表明,就婴儿流失而言,死产可能会导致父母和整个家庭的精神和其他健康状况不佳,甚至影响到医疗保健提供者。

展望

随着梅毒继续成为发展中国家可预防死产的主要原因,并重新成为发达国家的公共卫生威胁,特别是在艾滋病毒合并感染的男男性接触者中,对改进诊断、预防策略和治疗的需求不断增长。在这里,我们描述了最紧迫的问题并提出了行动呼吁。

消除母婴传播

世界卫生组织根除雅司病的运动在 1952 年至 1964 年间用青霉素治疗了超过 5000 万人,使全世界病例数减少了 95% 以上,但最终没有成功。我们可以从这次英勇的失败中学到什么?根除雅司病运动以临床检查和血清学检测为基础,以确定社区的患病率,并根据患病率对社区进行集体治疗或选择性集体治疗(病例和接触者)。不幸的是,随着雅司病患病率的下降,人们不再将其视为值得开展昂贵的垂直项目的重要公共卫生问题;资源被转移到其他计划,雅司病被遗忘,但又重新出现。在某种程度上,梅毒也是如此。一旦青霉素问世,其发病率和流行率在世界许多地区就下降了,并且不再被视为公共卫生优先事项。尽管大多数国家继续建议对所有孕妇进行梅毒筛查,但许多地区的覆盖率较低;例如,世界卫生组织估计,非洲大约 50% 的产前诊所就诊者目前没有接受梅毒筛查。这种低覆盖率导致了完全可预防的死产和新生儿死亡的沉重负担。世卫组织收到多个国家注射用苄星青霉素 G 缺货和短缺的报告,其中许多国家有孕产妇梅毒和先天性梅毒负担,这使情况更加恶化。

需要大力宣传,以确保控制和消除梅毒成为全球卫生议程的高度优先事项。政策制定者和资助者需要认识到,梅毒是可预防的死产和新生儿死亡的主要原因,这些死亡可以通过在妊娠 28 周之前给母亲注射一剂青霉素来预防,而且这是预防死产和新生儿死亡的主要原因之一。现有的最具成本效益的健康干预措施。也许有了这种认识和政治意愿,梅毒母婴传播消除计划——在过去 10 年里未能取得进展——将见证非洲母婴传播艾滋病项目的成功。其他正在发生的事态发展正在推动变革。例如,POC 检测的可用性导致许多环境中梅毒产前筛查和治疗的覆盖范围扩大,而世卫组织消除艾滋病毒和梅毒母婴传播的运动提高了梅毒在全球卫生议程上的可见度。2014年,世界卫生组织消除梅毒母婴传播的目标是每10万活产儿中先天性梅毒病例≤50例。流程目标是产前保健覆盖率(至少一次就诊)≥95%的孕妇;孕妇梅毒检测覆盖率≥95%;≥95% 的血清反应阳性孕妇的治疗。此外,世界卫生组织还对艾滋病毒-梅毒双重快速检测的性能进行了系统审查,并发布了关于艾滋病毒-梅毒双重检测的检测算法的信息说明。

近年来非洲艾滋病毒阳性婴儿数量的大幅减少,是一项比减少梅毒母婴传播更为艰巨的任务,也证明了消除先天性梅毒是可以实现的。鉴于古巴、泰国、白俄罗斯、摩尔多瓦和亚美尼亚已经消除了艾滋病毒、梅毒或两者的母婴传播,只要政治意愿和组织良好的医疗保健系统就可以实现消除。事实上,应将梅毒和艾滋病毒筛查以及贫血、糖尿病和先兆子痫检测纳入产前护理的基本诊断一揽子计划中,作为确保全世界安全和健康怀孕的最低标准。

POC 检测大大增加了孕妇筛查的机会,并有可能通过外展计划增加 MSM 和 FSW 等高危群体的筛查机会。然而,由于这些测试是在实验室外进行的,因此必须保证测试的质量。确保POC测试可靠性的策略包括使用电子阅读器和由智能手机支持的微流体分析以实时监控进度,以及定期提供能力验证小组。例如,巴西亚马逊地区的一项研究表明,由每位医疗保健工作人员评估的干燥血清管组成的能力小组可用于监测远程环境中医疗保健工作者的表现。

MSM 中 HIV 和梅毒双重感染

发达国家,MSM的梅毒发病率比一般人群高数百倍。此外,随着越来越多地使用暴露前预防性抗逆转录病毒药物治疗艾滋病毒,安全套使用率下降,发病率继续增加。事实上,随着近年来艾滋病毒治疗覆盖面的扩大以及艾滋病毒不再被视为「死刑」,安全性行为有所减少,冒险行为也有所增加。然而,与其他性传播感染相比,感染艾滋病毒的男男性行为者中梅毒发病率的惊人增加不能仅用行为因素来解释。许多国家的男男性行为者频繁同时感染艾滋病毒和梅毒,这使得研究人员和政策制定者考虑这样的假设:艾滋病毒治疗可能是一把双刃剑,通过损害先天或后天免疫力,导致梅毒易感性增加梅毒螺旋体。

因此,迫切需要进行研究来了解这种双重流行病的根本原因。MSM 社区的参与对于设计和实施创新方法至关重要,以促进检测的采用和与护理的联系,特别是因为这个社区在许多社会中仍然受到污名化和边缘化。尽管现在可以使用市售的高度敏感和特异性的口腔测试来进行艾滋病毒和丙型肝炎病毒感染的自我测试,但梅毒并不能引发足够的抗体进行口腔测试。因此,需要实施科学来整合和优化在不同文化、社会经济和政治环境中针对 MSM 的艾滋病毒、梅毒、肝炎和其他性传播感染筛查和治疗策略以及合作伙伴通知系统的实施。

更好的诊断测试

需要进行研究来确定生物标志物,以便更准确地区分既往梅毒、已治疗梅毒和需要治疗的活动性梅毒,识别再次感染的患者,并提供治愈测试。使用当前的血清学工具,在某些情况下,很大一部分患者在治疗后仍保持血清固定,并且这些个体的最佳管理尚不确定。此外,需要更准确的诊断测试来确认先天性梅毒的诊断,因为基于 IgG 抗体的血清学测试无法区分受感染的婴儿和被动获得母源抗体的婴儿。IgM 检测对于有症状的婴儿可能高度敏感,但对于出生时已感染但无症状的婴儿的敏感性较差。

神经梅毒的诊断仍然是一个挑战,特别是在艾滋病毒合并感染的患者中,脑脊液蛋白或细胞计数升高并不一定表明患者患有神经梅毒。令人鼓舞的是,POC 快速检测已适用于使用 CSF 诊断神经梅毒;该测试在无细胞样本中性能更好,需要使用离心机。另一种有前景的检测可能是巨噬细胞迁移因子(MIF)的测量;一项研究表明,仅 CSF 水平的 MIF 对于诊断神经梅毒的敏感性为 74.42%,特异性为 67.74% ( n =43) 。通过整合所有 CSF 参数(细胞增多、蛋白质增加和 MIF),并行测试的灵敏度和特异性将提高至 100%。此外,CSF 中 B 细胞引诱趋化因子 CXCL13 的测定可用于区分 HIV 感染患者中由 HIV 引起的细胞增多症与神经梅毒引起的细胞增多症。

更好地利用现有药物

对于青霉素,许多国家仍然在与患者注射的恐惧和医疗保健提供者对过敏性休克的管理作斗争。迫切需要妊娠期安全且能有效预防梅毒传染给胎儿的口服疗法。此外,大环内酯类药物耐药性与一期梅毒患者的治疗失败相关,这进一步迫切需要寻找替代的口服疗法。需要制定梅毒药物发现计划的激励措施,同时,对现有药物组合的评估可能有助于减少产生耐药性的威胁。

疫苗开发

人类攻毒研究表明,晚期潜伏梅毒患者对梅毒异源菌株的症状性再感染具有抵抗力,并且通过反复接种γ射线照射的梅毒螺旋体已在兔子中诱导出保护性免疫。因此,应该有可能开发出保护性疫苗。然而,由于我们无法在体外培养细菌,对梅毒螺旋体毒力决定因素的研究以及我们对其保护性免疫的理解受到了阻碍。为了克服这一限制,现在可以直接从临床样本中对梅毒螺旋体进行基因组测序,这一进展应该能够了解全球范围内的毒株变异,并有助于识别外膜蛋白和其他表面抗原作为可能的候选疫苗。最近的一项研究表明,用脂蛋白 TP071 对兔子进行免疫可以防止梅毒螺旋体的传播,因此已成为一种有前途的候选疫苗。将潜在疫苗目标与发现计划中的诊断目标相结合也有望加速改进控制、预防并最终消除这种疾病的工具的进展。

参考文献:
Peeling RW, Mabey D, Kamb ML, Chen XS, Radolf JD, Benzaken AS. Syphilis. Nat Rev Dis Primers. 2017 Oct 12;3:17073. doi: 10.1038/nrdp.2017.73. PMID: 29022569; PMCID: PMC5809176.
王哲. 梅毒螺旋体外膜蛋白研究进展. 微生物学报, 61(3): 539-554
蒋传好. 梅毒螺旋体致病相关蛋白的研究进展. 中南医学科学杂志

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