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JAK抑制剂治疗白癜风最新进展

2022年新英格兰杂志发表 Ruxolitinib软膏治疗白癜风的三期临床研究 ,一下子把JAK抑制剂的热度又提高了一个层次。现已有多JAK抑制剂用于治疗白癜风,或口服或外用,都取得了较好的疗效。我介绍过 JAK抑制剂在皮肤科的应用 ,本文就JAK抑制剂治疗白癜风最新进展作一简要介绍。 白癜风是一种获得性、特发性的自身免疫性疾病,其特点是皮肤和/或毛发脱色。全球患病率约0.5-2%。 传统的治疗方法包括全身性糖皮质激素和光疗,也有一些新的治疗方法得到临床检验,但由于对白癜风发病机制的不完全了解,普遍有效的白癜风治疗方法仍然难以实现。 IFN-γ-趋化因子轴在白癜风中的作用 白癜风的脱色是由进行性黑色素细胞破坏引起的。体内和体外研究都提供了强有力的证据,CD8+T细胞参与黑色素细胞的消除和破坏。 IFN-γ是由CD8+T细胞产生的关键细胞因子,在白癜风的发病中起着核心作用。皮损中IFN-γ诱导基因包括T细胞趋化因子受体(CXCR3)及其配体CXCL9、CXCL10和CXCL11等均上调。白癜风皮损显示CXCR3+CD8+T细胞浸润,白癜风患者血液和皮肤中黑素细胞特异性T细胞上CXCR3受体的表达增加。 小鼠白癜风模型的多项研究显示,IFN-γ-趋化因子轴是白癜风发病和进展的重要通路。CD8+T细胞产生IFN-γ,促进脱色。IFN-γ同时刺激角质细胞表达CXCR3,后者与CXCL9结合招募更多的T细胞。此外,CXCL10通过CXCR3受体招募皮肤内的T细胞,从而加重白癜风病变(图1C)。   图1. (A)IFN- γ信号和JAK/ STAT通路在白癜风中的作用。(B)病变内角质形成细胞因IFN-γ和TNF-α刺激分泌MMP-9,MMP-9通过E-钙粘蛋白(E-cadherin)破坏黑色素细胞。(C)白癜风的发病机制:IFN-γ-趋化因子轴及其相关的正反馈:自身反应性CD8+T细胞产生IFN-γ,促进色素脱失;IFN-γ同时刺激角质形成细胞表达CXCR3,CXCR3与CXCL9结合,募集更多的黑素细胞反应性T细胞。此外,CXCL10通过CXCR3受体在皮肤招募T细胞,加重已建立的白癜风病变。(D)JAK抑制剂治疗白癜风的潜在靶点。图片来源于文末参考文献,版权归原作者所有。 IFN-γ信号传导与JAK/ STAT信号通路 有关Janus激酶(Janus kinases,J

白癜风动物模型

白癜风是一种皮肤的自身免疫性疾病,由黑素细胞的破坏引起。白癜风的发病机制复杂,研究其发病机制最好的模型之一是动物模型,但是现有的任何一个的动物模型都不可能充分反应白癜风所有发病机制。每个模型系统都有其优缺点。本文中,介绍用于研究白癜风的现有动物模型。 自发白癜风动物模型 一些动物可自发地发生白癜风。 辛克莱猪 辛克莱猪黑素瘤发病率高,54%的生后就有黑素瘤,85%的1岁内发生黑素瘤,但90%的肿瘤会自发地消退,并出现着皮肤和毛发的局部脱色。4-16周龄时,脱色可能从局部扩散,累及皮肤、毛发和眼睛虹膜(图1)。 图1. 白癜风辛克莱猪。(A, B辛克莱猪黑色素瘤的发生率高。90%的肿瘤会自行消退,出现皮肤和毛发的局部脱色(箭头)。一些辛克莱猪随着年龄的增长,脱色会变得更加广泛,并累及及(C)皮肤和毛发以及(D)眼睛。图片来源于文末参考文献,版权归作者所有。 辛克莱猪脱色与黑素细胞特异性细胞和体液免疫有关。发生白癜风的辛克莱猪其血清中存在白癜风抗原的抗体,外周血白细胞在体外能杀死黑素细胞。免疫反应与黑素瘤消退和脱色发生一致,因此辛克莱猪是研究黑色素瘤和白癜风之间关系的较好模型。 马  具有Gray等位基因(编码STX17,参与囊泡转运)的马,如阿拉伯马、安达卢西亚马和利比扎马 (Lipizzaners),会自发地出现白癜风。通常发生在面部、口周、肛周和生殖器周围。与辛克莱猪类似,这些马的脱色与黑素瘤发病率的增加有关(图2)。对马的脱色机制知之甚少,但马可能是研究白癜风抗体较好模型,可为抗体纯化提供大量血清。 图2. 利比扎马Gray等位基因导致的白癜风。STX17中的Gray突变的马会出现毛发过早变灰白,黑素瘤的发生率增加,以及皮肤的白癜风样脱色。(A) 一群幼马出生时是深色,但出现出不同程度的白化,这取决于它们的 Gray等位基因 是纯合子还是杂合子。(B) 近处马和远处马一样,出生时是深色的,但现在眼周出斑点和类似白癜风的皮肤脱色。(C) 毛发逐渐斑驳变白。 (D) 老马的鼻子、面和眼周的皮肤出现斑状白癜风。(E) 肛周皮肤斑状脱色,与尾巴下方的黑素瘤(箭头)有关。 图片来源于文末参考文献,版权归作者所有。 狗 某些品种的狗的易患白癜风,如罗威纳犬、德国牧羊犬、古英国牧羊犬、杜宾犬、腊肠犬和德国短毛指示犬。一般来讲,易患白癜风的狗具有黑素细胞抗原特异性抗体,而健康狗

白癜风的转化研究

白癜风是一种以出现白斑为特征的皮肤疾病。在过去的30年里,人们在了解白癜风发病机制方面取得了重大进展。早期有神经支配、微血管异常、氧化应激、黑素细胞粘附缺陷、自身免疫、体细胞镶嵌和遗传作用等假说。由于有关发病机制的理论推动了实验设计和。动物模型使研究人员能够进行机制研究,而改进的患者样本收集方法的为白癜风的转化研究提供了一个平台,也可以应用于了解其他在人类样本中更难以研究的自身免疫性疾病。在此,我们讨论了白癜风转化研究的历史,最近的进展,以及它们对新的治疗的影响 白癜风的早期研究 过去的30年里,白癜风的研究激增。以白癜风为题材发表的科学论文呈指数级增长(图1),并在开发新的靶向治疗方法方面取得了重大进展。   图1.Pubmed有关白癜风的研究呈指数增长。 3500年前就有白癜风及其治疗方法的记载。这些古代文献描述了白癜风的表现,郑重介绍了白癜风相关歧视,当时治疗方法。白癜风患者仍存在古印度和佛教著作中所记载的社会歧视,包括限制结婚。这些古文献中提到的大多数治疗方法,如涂抹大象粪便或摄取眼镜蛇的骨头,目前都已弃用。 然而,有一种方法的治疗至今仍在使用。约公元前1400年的古印度医学文献Atharvaveda记载,白癜风患者被咀嚼Bavachi(Psoralea corylifolia)植物的黑色种子,然后午后阳光照射直至出汗,暴露的皮肤会出现水疱性晒伤。后来发现该植物含有补骨脂素。虽然按照今天的标准,这种治疗方法是不可接受的,但在古代该法很可能是最有效的,因此古代一直使用。20世纪中期还重新使用该方法,即PUVA疗法,局部或口服补骨脂素衍生物联合UVA光治疗。 现代医学文献对白癜风的记载已有100多年的历史。早期文献主要是案例报道,描述临床观察及其与其他疾病的相关性。描述白癜风为皮肤斑块状脱色,始发白色斑点,随着时间的推移逐渐增加成较大的斑片,毛发常不出现脱色。白癜风患者常伴发其他自身免疫性疾病,如斑秃、1型糖尿病和阿狄森氏病等。有文献记载使用砷、硫、汞、锑和硫酸治疗白癜风,这些方法由于疗效差副作用大而不再使用。比如用硫酸腐蚀烧蚀皮损,这样白斑就因为疤痕和/或色素沉着而不明显。 20世纪40年代,人们才对白癜风进行了更深入研究。1947年Haxthausen将白癜风正常皮肤移植到白斑区,可使白斑出现不同复色;将白斑移植到正常皮肤,则可使移植部位出现脱色。他

白癜风发病机制和治疗新进展

白癜风是一种自身免疫性疾病。自身反应性CD8+T细胞攻击黑素细胞,局部产生IFN-γ,IFN-γ诱导周围的角质形成细胞分泌趋化因子,招募更多的T细胞,形成一个正循环。所有局部和系统阻断IFN-γ的疗法均能有效的治疗白癜风,但是,停止治疗后易复发。驻留记忆T细胞是复发的原因,消除这些细胞可维持疗效。本文讲述了白癜风的发病机制,以及新的靶向治疗。 前言 3500年前的埃及和印度就有白癜风的记载。公元前1500年-前1000年,印度的《 阿闼婆吠陀 》(Atharvavéda)一书中就有皮肤白斑详细描述。公元前1500年埃及的《 埃伯斯纸草卷 》(Ebers Papyrus)和同时期《希伯来圣经》中的《利未记》也有类似记载。印度古籍记载,与这些患有皮肤白斑的人结婚是「令人憎恶的」。佛教早期文献也指出,患有皮肤白斑的人可能以前偷过衣服,因此没有资格受戒。所以,自从有文献记载开始,白癜风就代表社会歧视。 白癜风的特点是皮肤出现脱色斑,可发生身体任何部位。全世界患病率不足1%,性别、种族和地区无差异。白癜风患者心理负担严重,自尊心受损,生活质量受到严重不良影响。生活质量影响程度与其他诸如银屑病等严重皮肤病类似。 治疗进展  与大多数自身免疫性疾病不同,白癜风是可以完全复色。白癜风主要是表皮内的黑素细胞遭到破坏,但是毛囊内的黑素细胞有免疫豁免,无明显影响。毛囊内也含有黑素干细胞,能够重新分化成黑素细胞,使白斑区复色。因此白癜风复色临床多见于毛囊周围点状复色。 极少数患者可能不经治疗而复色,但是大多数患者需要积极的干预治疗。有文献记载使用牛粪或牛尿、大象粪便、眼镜蛇骨和重金属(砷合化物等)等方法治疗白癜风。这些疗法现多已废弃,但有一种古老的方法至今仍在使用。古印度和埃及人局部外用或口服草药后日晒治疗白癜风。现在已明了这些草药含有补骨脂,补骨脂联合UVA治疗白癜风的疗法现在叫PUVA。 免疫抑制是白癜风治疗中一个重要方法。局部皮质类固醇和局部钙调神经磷酸酶抑制剂可促进复色,系统性使用皮质类固醇有助于病情稳定。白癜风成功复色需要完成两个治疗目标:抑制自身免疫和再生黑素细胞。PUVA利用UVA将补骨脂转化为DNA反应性氧化物,即抑制免疫,又能再生黑素细胞。PUVA具有免疫抑制和刺激复色两大特性,因此疗效显著。 但是最近临床研究显示NB-UVB治疗白癜风疗效更佳,且不良副作用较少,无PUV

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