非感染性炎症性皮肤病的免疫反应模式
皮肤病学的疾病分类一直基于临床以及病理学特点。这种分类很复杂，有时甚至会产生误导。不同淋巴细胞亚群如何协调炎症反应，以及这些淋巴细胞如何与皮肤细胞相互作用并不清楚。
皮肤病学根据临床表型和组织学特点有 100 多种不同的非传染性炎症性皮肤病（Non‐communicable inflammatory skin diseases，ncISD）。银屑病和特应性皮炎是重要的 ncISD 。由于其影响和复杂性，ncISD 是现代医学的重大挑战。随着分子和信号通路的研究，相关的治疗也应用于临床。
根据淋巴细胞免疫学和分子遗传学，结合临床和组织学表型，皮肤免疫反应模式可以分成六种。
- I型免疫细胞导致的免疫介导的角质形成细胞死亡为特征的苔藓样模式；
- II 型免疫细胞引起表皮屏障受损、感染和嗜酸性粒细胞受损的湿疹模式以及上皮完整性丧失的大疱模式的基础；
- Th17 细胞和 ILC3 介导以棘皮症、高代谢活性和中性粒细胞为特征的银屑病模式；
- 调节性 T 细胞的平衡失调会导致细胞稀疏和真皮增厚的纤维化模式
- 或导致肉芽肿形成的肉芽肿模式。
炎症性皮肤病的免疫学观点
非传染性炎症性皮肤病 (ncISD) 发病率较高，对患者的生活质量和个人健康均可造成严重的影响。ncISD 发病机制复杂，有遗传和环境的影响，可出现上皮功能受损和免疫改变。随着研究的进展，产生了很多的的特异性治疗方法。 为了了解免疫疗法的最新进展，需要根据其免疫反应模式对 ncISD 进行分类（图1 、表1和2 ）。
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表 1. ncISD
免疫反应模式的标志 |
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分型 |
1 |
2a |
2b |
3 |
4a |
4b |
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苔藓样 |
湿疹 |
大疱性 |
银屑病 |
纤维化 |
肉芽肿 |
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临床表现 |
紫红色的多边形丘疹和斑块，表面细小鳞屑 |
湿疹样改变 |
水疱、大疱，破溃后糜烂结痂 |
银屑病样改变 |
皮肤肥厚，表成萎缩，毛细血管扩张 |
肉芽肿样改变 |
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组织学表现 |
界面皮炎，颗粒层增厚，淋巴细胞深层浸润，胞閪小体 |
海绵状水肿，嗜酸性粒细胞浸润，水肿 |
棘层松解，表皮剥脱 |
角层内或角层下，可见由中性粒细胞构成的小脓肿（Munro小脓肿）， 乳头部的血管扭曲扩张 |
粘蛋白/淀粉样蛋白、纤维增厚、细胞稀疏、表皮正常或萎缩 |
肉芽肿，表皮正常或萎缩 |
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发病机制 |
细胞调亡 |
上皮先天性免疫下调，屏障功能受损，嗜酸性粒细胞聚集，肥大细胞活化 |
抗体导致裂解 |
中性粒细胞聚焦，先天性免疫活化，上皮细胞迁移，上皮分化下降，血管形成 |
肽/肽聚糖/粘蛋白细胞外沉积，生长因子 |
肉芽肿形成 |
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细胞因子 |
IFN-γ |
IL‐4, IL‐5, IL‐13, IL‐31 IL-4、IL-5、IL-13、IL-31 |
IL‐4, IL‐5 IL-4、IL-5 |
IL‐17A, IL‐17F, IL‐21, IL‐22 |
TGF‐β, TGF-β / IL‐10 IL-10 |
IL‐10, IL-10 / TNF‐α (non‐Treg) |
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标志物 |
皮肤：CXCL10、RIP-3、Fas/FasL、Caspase 3 |
血液和皮肤：CCL17、CCL22 |
血液和皮肤：特异性抗体 |
皮肤：IL-36、NOS2 |
皮肤： Foxp3， COMP |
皮肤：脂肪分化相关蛋白（Adipophilin） |
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表2. ncISD
免疫反应模式表现 |
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1 |
2a |
2b |
3 |
4a |
4b |
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苔藓样 |
湿疹性 |
大疱性 |
银屑病 |
纤维化 |
肉芽肿 |
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斑秃 持久性色素异常红斑（灰皮病） 变态反应性/光毒性/刺激性/系统性良性苔藓样角化病 接触性皮炎a 药疹（苔藓样、固定性） 皮肌炎 多形红斑 苔藓样移植物抗宿主病 硬皮病样移植物抗宿主病a Graham–Little–Piccardi–Lasseur综合征 慢性苔藓样角化病a 光泽苔藓 线状苔藓 扁平苔藓 类天疱疮样扁平苔藓a 红斑狼疮(盘状、亚急性、冻疮性、肿胀性) 皮肤淋巴细胞浸润症（Jessner-Kanof综合征） 急性痘疮样苔藓样糠疹、慢性苔藓样糠疹 多形性日光疹a 绝经后前额纤维化性脱发（postmenopausal
frontal fibrosing alopecia，PFFA） 中毒性表皮坏死松解症 白癜风 |
特应性皮炎 儿童肉芽肿性口周皮炎 接触性皮炎a、变态反应性/光毒性/刺激性/系统性 DRESS 综合征 海绵状药疹 慢性荨麻疹（胆碱能性、自发性、物理性） 慢性浅表性皮炎/小斑块状副银屑病 嗜酸性粒细胞性蜂窝织炎（Wells 综合征） 嗜酸性粒细胞性环状红斑 嗜酸性毛囊炎 （Ofuji） 新生儿中毒性红斑 Gianotti-Crosti 综合征 婴儿臀部肉芽肿（granuloma gluteale infantum） 获得性鱼鳞病 神经性皮炎 慢性光化性皮炎 钱币状湿疹 口周皮炎 斑片状糠疹样苔藓样湿疹a 白色糠疹 妊娠湿疹 多形性日光性 结节性痒疹 色素性瘙痒症a 脂溢性皮炎 淤积性皮炎 浆细胞性龟头炎 |
成人线性 IgA 大疱性皮肤病 Brunsting-Perry 瘢痕性类天疱疮 瘢痕性类天疱疮 大疱性类天疱疮（IgG、IgE 型） 儿童慢性大疱性皮肤病 疱疹样皮炎 获得性大疱性表皮松解症 扁平苔藓类天疱疮a 妊娠类天疱疮 天疱疮 天疱疮性红斑狼疮（Senear-Usher综合征） 疱疹样天疱疮 IgA 型天疱疮 寻常型天疱疮 增殖型类天疱疮 |
寻常痤疮 瘢痕疙瘩痤疮 暴发性痤疮 化脓性汗腺炎 嗜酸性毛囊炎 急性发热性嗜中性皮肤病 （Sweet） 急性泛发性发疹性脓疱病 急性泛发性脓疱性细菌疹 慢性浅表性皮炎/小斑块副银屑病a 头皮穿掘性毛囊炎 银屑病样药疹 毛囊炎 疱疹样脓疱病 婴儿肢端脓疱病 慢性苔藓角化病a 掌跖脓疱病 PAPA 综合征 毛发红糠疹 色素瘙痒症 a 银屑病（斑块状、反向、掌跖、点滴性） 头皮银屑病 泛发性或局限性脓疱型银屑病 Reiter 综合征 玫瑰痤疮a SAPHO 综合征 |
淀粉样变性 苔藓样淀粉样变性 Pasini-Pierini皮肤萎缩 嗜酸细胞性筋膜炎 硬皮病样移植物抗宿主病a 类脂质蛋白沉积症(Urbach-Wiethe病) 瘢痕疙瘩 液性水肿性苔藓 硬化性苔藓 硬皮病 肢端持续性丘疹性黏蛋白病 肾源性纤维化皮肤病 Parry-Romberg 综合征 胫前黏液性水肿 网状红斑性黏蛋白病 硬化粘液性水肿 萎缩纹 统性硬化症 |
光化性肉芽肿 环状弹力纤维溶解性巨细胞肉芽肿 肉芽肿性唇炎 儿童肉芽肿性口周皮炎a 药物反应性间质肉芽肿 面部无菌性肉芽肿 异物肉芽肿 环状肉芽肿 间质性肉芽肿性皮炎 类脂质坏死 栅状嗜中性和肉芽肿性皮炎 玫瑰痤疮a 结节病 |
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a：多种形态，主导模式未解决 | |||||
模式1：苔藓样
苔藓样模式的主要生理作用是处理可能被细胞内微生物感染或由于无法修复的 DNA 损伤而致癌的角质形成细胞。其特征是针对基底层角质形成细胞（“界面皮炎”）的细胞毒性免疫反应，由杀伤性 T 细胞 (Tc1)、Th1 细胞、ILC1、NKT 和 NK 细胞（1 型淋巴细胞）介导。这种细胞毒性反应是由 1 型淋巴细胞、IFN-γ 和细胞毒性颗粒（如颗粒溶素、 穿孔素、 颗粒酶 B 和 Fas/FasL）等驱动的。 与该观察结果一致，病变扁平苔藓和红斑狼疮与非界面性皮肤病的转录网络比较显示，差异表达基因可归因于 1 型淋巴细胞以及 IFN-γ 对角质形成细胞的影响，如细胞凋亡和细胞坏死。此外，在异种移植或角质形成细胞反应性细胞毒性 T 细胞过继转移的小鼠模型中可诱导界面皮炎。 细胞培养模型显示 FasL 会诱导特征性颗粒增多，而 IFN-γ 会导致角质形成细胞凋亡、细胞样体形成和 ICAM-1 表达。 越来越多的证据表明，浆细胞样树突状细胞和 IFN-α 在苔藓样疾病的发病机制中发挥着额外且重要的作用，可能是通过界面皮炎的募集和放大。
这些分子改变具有可在组织学上观察到的直接后果：1 型淋巴细胞沿着基底膜形成条带，称为“苔藓样浸润”。角质形成细胞显示出细胞死亡的迹象，并且存在细胞样体。临床上，这会导致扁平的、多边形的丘疹，伴有光泽的脱屑；更严重者可导致糜烂或大疱。
模式2a：湿疹样
湿疹模式的主要生理作用是防御细胞外寄生虫。此外，最近的证据表明其在预防毒素方面发挥作用。 皮肤病变以分泌 IL-4、IL-5、IL-13 和 IL-31 的 Th2 和 ILC2 细胞（2 型淋巴细胞）为主。这些细胞因子以两种方式影响表皮：IL-4和IL-13下调表皮分化复合物的基因，从而损害表皮屏障并导致皮肤干燥。 此外，IL-4 和 IL-13 抑制皮肤先天免疫，这解释了为什么大多数受湿疹疾病影响的患者会遭受金黄色葡萄球菌或其他微生物定植的皮肤困扰。 Th2 衍生的 IL-31 也会影响表皮屏障，并且是瘙痒的关键介质，而瘙痒是大多数湿疹类型疾病的主要症状。 IL-5 是嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞以及肥大细胞的强激活剂。 这些细胞释放大量介质导致水肿，并导致更多免疫细胞涌入皮肤。
2型免疫偏差导致组织学标志，例如急性期的海绵组织增生、血清结痂和由淋巴细胞和嗜酸性粒细胞组成的混合细胞浸润。慢性期的不规则棘皮症，这是湿疹模式的特征。临床上湿疹的表型表现为表皮皮炎，伴有水疱、丘疹、红斑、糜烂、脱屑以及皮肤干燥等症状。
模式2b：水疱样
由 2 型淋巴细胞介导的独特病理导致大疱性模式，其生理作用是中和细胞外微生物。 2 型淋巴细胞指示 B 细胞和浆细胞通过分泌 IL-4 形成抗体亚类 IgE、IgG1 和 IgG4，并通过分泌 IL-5 形成 IgA。其他淋巴细胞（例如滤泡辅助 T 细胞）对大疱性皮肤病致病性抗体形成的作用目前仍有争论。IgG、IgA 或 IgE 针对皮肤结构蛋白的抗体会引发大疱模式。它们可能直接导致角质形成细胞凋亡和细胞粘附丧失，或与其靶标结合并通过调理作用引起继发性炎症。
2 型淋巴细胞介导的自身抗体形成的组织学特征是由于棘层松解、表皮和真皮之间的间隙或真皮裂开而导致的皮肤完整性的破坏。可见到淋巴细胞、嗜酸性粒细胞或中性粒细胞组成的炎症浸润。使用免疫荧光可鉴别疾病。临床上主要的病变是周围有红斑的水疱；根据疱皮的厚度，还经常观察到糜烂和结痂。循环特异性抗体代表大疱性皮肤病的生物标志物。 值得注意的是，苔藓样或湿疹型疾病可能表现出大疱性临床变异；由于其独特的主要病理学，这些变异不被视为大疱型疾病，而是分别被视为界面皮炎或海绵组织病。
模式3：银屑病模式
银屑病模式是由一组由 Th17、Tc17、ILC3 和 Th22 细胞（3 型淋巴细胞）组成的淋巴细胞介导的模式，这些细胞共同发挥生理作用，以保证屏障器官（如皮肤、肺和胃肠道粘膜）的稳态。 这种模式是由表皮代谢增加以及先天免疫信号激活引起的。 IL-21和IL-22增加角质形成细胞增殖和迁移并抑制其分化，从而导致棘层肥厚和角化不全。IL-17A 和 IL-17F 诱导角质形成细胞分泌多种抗菌肽以及 CXCL8（一种将中性粒细胞募集至表皮的趋化因子）和刺激血管化的 VEGF。
组织学上引起伴有角化过度的棘层肥厚、表皮上层的（微）脓肿、真皮毛细血管扩张和淋巴细胞真皮浸润。临床上，3型淋巴细胞反应表现为界限分明的斑块和厚层鳞屑。无菌脓疱是银屑病模式的另一个标志。皮肤中的 IL-36 蛋白和诱导型一氧化氮酶 (NOS2) 以及血清中的抗菌肽 HBD-2 是银屑病模式的有效生物标志物。
模式4a：纤维化模式
纤维化模式是淋巴细胞抗炎活性延长的结果，通常是先前炎症反应的反调节。 iTreg、Th3 和 Tr1（4 型淋巴细胞）等致病性调节性 T 细胞 (Treg) 的主要调节细胞因子是 IL-10 和 TGF-β。纤维化模式是通过 TGF-β 介导的，TGF-β 在不同的组织细胞中诱导大量促纤维化基因。 此外，它在内皮-间质转化成促纤维化肌成纤维细胞的过程中起着核心作用。 其结果是细胞外基质过度产生、沉积和组织重塑（纤维化）。
组织学上调节性 T 细胞部门的改变会导致纤维化，表现为胶原束增厚和细胞数量减少。淋巴浸润通常是轻微的并且位于更深的皮肤层。表皮正常或萎缩。这反映在临床特征上，例如整个皮肤界限分明的增厚，以及活动性病变中可能被红斑包围的闪亮、萎缩的表皮。
调节性 T 细胞的改变在组织学上会导致纤维化，表现为胶原束增厚和细胞数量减少。淋巴样浸润通常较轻，位于皮肤深层。表皮正常或萎缩。这反映在临床特征表现为整个皮肤边界清晰的增厚，周围红晕，表皮萎缩。
模式4b：肉芽肿模式
肉芽肿形成是免疫系统在识别出无法消除的潜在有害分子后的一般机制。在皮肤中，此类分子可能具有感染性或退化的细胞外基质。 31最近，“免疫受损区”(Immunocompromised districts，ICD) 一词被提议用于描述创伤后皮肤的局部免疫失衡。有趣的是，肉芽肿性皮肤病经常发生在 ICD 好发部位。 32与其他模式相比，肉芽肿模式中单一淋巴细胞亚群起主导作用的证据水平较低。促炎性 T 细胞和调节性 T 细胞33都参与其中。 TNF-α 和 4 型淋巴细胞衍生的 IL-10 表达的平衡似乎对于肉芽肿的发展和可持续性至关重要。 34有趣的是，使用 TNF-α 阻断抗体治疗后，Treg 细胞减少，表明 Tregs 和 Th1/Th17 细胞通过 TNF 受体 2 存在功能联系。 35
肉芽肿的形成是免疫系统识别出无法清除的潜在有害分子后产生的一种普遍机制。皮肤中此类分子可能具有传染性或退化的细胞外基质。 最近，「免疫功能低下区」(Immunocompromised districts，ICD) 用来描述创伤后皮肤的局部免疫失衡。值得注意的是，肉芽肿性皮肤病经常发生在 ICD 的好发部位。 与其他类型相比，肉芽肿模式中单一淋巴细胞亚群占主导地位的证据水平较低。促炎性 T 细胞和调节性 T 细胞都参与其中。TNF-α 和 4 型淋巴细胞衍生的 IL-10 表达的平衡似乎对肉芽肿的形成和持续性至关重要。 值得注意的是，Treg 细胞在接受 TNF-α 阻断抗体治疗后会减少，这表明 Treg 细胞和 Th1/Th17 细胞通过 TNF 受体 2 存在功能性联系。
肉芽肿的组织学结构由上皮样细胞和组织细胞中心组成，这些细胞和组织细胞可能融化成巨细胞或死亡并留下无细胞团块（干酪样肉芽肿）。该中心不同程度地被淋巴细胞包围。在皮肤中，肉芽肿发生在真皮中，表皮通常不受影响或萎缩。临床上，肉芽肿性疾病表现为界限分明的褐色丘疹，伴或不伴表皮脱屑。经常观察到图形或环形的表现。
肉芽肿的组织学结构由上皮样细胞和组织细胞组成，这些细胞可能融化成巨细胞或死亡，留下无细胞肿块（干酪性肉芽肿）。该中心被不同程度的淋巴细胞包围。皮肤肉芽肿发生于真皮层，表皮通常不受影响或萎缩。临床上，肉芽肿性疾病表现为边界清晰的褐色丘疹，伴或不伴表皮脱屑。通常呈圆形或环形表现。
概念限制
该模式原理仅解释具有上皮细胞和炎症浸润显着相互作用的炎症性皮肤病。这排除了皮肤深层的炎症，如脂膜炎和血管炎，也排除了没有明显炎症的原发性角化不良疾病，如单基因角化病（鱼鳞病）、棘层松解性角化不良或毛周角化病。此外，当前的概念侧重于终末淋巴细胞介导的分子事件，因为这些事件为不同的非典型性角化不良（ncISD）所共有，并且可以通过治疗进行靶向治疗。尽管先天信号可能影响 ncISD 的临床病程，但该概念并未整合非淋巴免疫介导的更具异质的早期致病事件。典型的例子是介导苔藓样疾病和银屑病的 1 型干扰素、引起自身炎症性疾病的炎症小体的改变、以及 Toll 样受体诱导的急性期蛋白激活，从而改变湿疹疾病。
模式交互
ncISD 通常以一种免疫反应模式为主，但其复杂性和异质性可能由多种模式的混合反映出来，特别是在慢性疾病情况下。例如特应性皮炎，尽管疾病过程中的形态变化反映了淋巴细胞的混合浸润，但 2 型淋巴细胞是病因。 此外，接触性皮炎并不完全由 2 型免疫介导，尽管在临床和组织学上它可归因于湿疹模式。其他例子是苔藓样疾病或湿疹疾病的大疱性变体或肉芽肿形成，可能在几种 ncISD 过程中发生，例如扁平苔藓、光泽苔藓或线状苔藓。此外，早期的苔藓样模式反应可能最终转变为纤维化模式，正如在硬皮病中经常观察到的那样。
淋巴细胞亚群平衡的相关性证据提供了淋巴细胞亚群平衡相关性的证据。导致免疫反应模式的一种淋巴细胞亚群的特定治疗可能会导致另一种免疫反应模式的不平衡。最明显的例子是用抑制 TNF-α 的分子治疗银屑病。副作用是皮肤干燥和嗜酸性粒细胞增多，发生湿疹模式的标志。一般来说，针对淋巴细胞亚群的生物制剂治疗后所谓的矛盾效应包含两种现象。一方面，淋巴细胞的空间转移，例如从胃肠系统到皮肤的转移，导致接受炎症性肠病治疗的患者出现银屑病样皮肤炎症。另一方面，免疫反应模式的转变可能导致狼疮样、苔藓样、湿疹或肉芽肿性皮肤免疫反应。
触发因素和早期事件
对抗原生物化学及其刺激淋巴细胞的机制的深入了解，进一步支持了淋巴细胞驱动的皮肤炎症模式这一概念。尽管大多数非特异性免疫缺陷（ncISD）的主要抗原尚不清楚，但最近的证据表明存在不同类型的抗原。第一组由皮肤中常见的自身抗原组成，例如 DNA、胶原蛋白、抗菌肽和桥粒成分。其中几种抗原被认为在银屑病中发挥作用，即抗菌肽 LL-37、黑素细胞蛋白酶 ADAMTSL5 和磷脂酶 PLA2G4D。根据潜在的淋巴细胞反应，自身抗原会引起不同的免疫反应模式。桥粒芯糖蛋白 3 (Dsg3) 可以作为典范：Dsg3 特异性 2 型淋巴细胞是寻常型天疱疮的病因， 但 1 型主导的免疫反应会导致界面皮炎，而 Dsg3 特异性的 3 型淋巴细胞会在小鼠中引起银屑病样炎症。
与自身抗原相反，外源性抗原通常会影响皮肤产生的免疫反应。例如桦树或草花粉，它们携带脂质介质 (PALM)，可诱导 2 型免疫反应。 与该观察结果一致，早期斑贴试验反应中对常见空气过敏原起反应的淋巴细胞几乎都是 Th2 细胞。 相反，源自念珠菌或葡萄球菌的微生物抗原优先诱导 Th17 细胞。 点滴状银屑病是由链球菌感染后的分子模拟引起的。 扁平苔藓与丙型肝炎病毒 (HCV) 感染有关。
特定治疗的经验教训
目前 ncISD 的疾病分类较为复杂，导致仅针对少数疾病开展了可获得药物批准的临床研究，而对于大多数疾病，超说明书使用生物制剂是常见做法。 根据分子发病机制对 ncISD 进行分组，为使用特定疗法提供了依据（图 2 和表 2 ）。一个例子是罕见疾病红糠疹 (PRP)，属于银屑病类型。尽管未获批准，用于治疗牛皮癣的生物制剂对 PRP 也有效。 针对 3 型淋巴细胞、最近针对 2 型淋巴细胞的特异性疗法，以及最终针对 1 型或 4 型靶向分子的初步证据，强化了皮肤免疫反应模式的概念。
针对苔藓样（1型）皮肤病，目前尚无令人满意的特异性疗法（图 2 ）。尽管贝利木单抗（一种针对 B 淋巴细胞刺激物 bLys 的单克隆抗体）被批准用于治疗系统性红斑狼疮， 但其对皮肤病变的疗效有限。对于扁平苔藓尚无有效的生物制剂。 因此，在确定皮肤自身免疫性疾病的皮肤终点和寻找新的治疗方法方面，存在着巨大的未满足医疗需求。 根据苔藓样皮肤病的致病概念，针对 IFN-α 或 IFN-γ 的抗体的早期研究令人鼓舞。
更先进的是针对介导湿疹（模式 2a）和大疱（模式 2b）模式的 2 型淋巴细胞的治疗方法。 度普利尤单抗通过靶向 IL-4 受体 α 抑制 IL-4 和 IL-13 的作用。特应性皮炎的 III 期研究表明，其临床疗效优于之前所有的治疗尝试。 使使用奥马珠单抗中和 IL-4 诱导的 IgE 亚型抗体是一种已获批准的有效慢性荨麻疹疗法。 与 2 型靶向治疗相反，关于 TNF 抑制剂或乌司奴单抗治疗湿疹疾病的疗效存在相互矛盾的证据。虽然一些病例系列令人鼓舞，但其他报告缺乏长期证据或使用 TNF 抑制剂治疗后出现矛盾的湿疹反应。
针对大疱性模式（模式 2b）疾病的既定疗法是利妥昔单抗，它通过靶向 CD20 消除 B 细胞。 此外，据推测阻断 IL-4 可能对天疱疮等大疱性疾病有效。
当特异性抑制 3 型淋巴细胞和银屑病模式（模式 3）的疗法出现时，ncISD 的转化革命开始了（图2 ）。如今，多种靶向 TNF-a（英夫利昔单抗、阿达木单抗、戈利木单抗、依那西普）、IL-12p40（乌司奴单抗）和 IL-17A（司库奇尤单抗、依奇珠单抗）的抗体已被批准用于治疗银屑病，并具有显著的临床疗效。 最近，阿达木单抗还被批准用于治疗化脓性汗腺炎 (HS)。 乌特克单抗似乎对 HS 也有效。 有大量证据表明 3 型靶向疗法对银屑病类型的其他疾病（例如 PRP）有效。
中和调节性 T 细胞以及纤维形成（模式 4a）或最终肉芽肿（模式 4b）模式的疗法正处于早期临床研究中。Fresolimumab（一种针对 TGF-β 的抗体）在一项针对硬化症患者的小型临床研究中具有积极作用。 其他特定疗法并未显着改善硬皮病的皮肤症状，包括最近发表的一项关于托珠单抗（一种针对 IL-6 的抗体）的研究（表2 ，图3 ）。
对于肉芽肿反应模式，目前最佳证据是针对 TNF-α或 IL-12p40 的疗法。虽然病例系列报告的疗效证据相互矛盾，但 TNF-α 抑制剂也可能以矛盾的方式诱发肉芽肿。 据报道，利妥昔单抗也存在类似情况。 因此，迄今为止，尚无完全令人信服的治疗肉芽肿性皮肤病的治疗方案。
技术进步不仅推动了对 ncISD 发病机制中淋巴细胞介导的下游事件的更深入理解，也促进了特异性干扰淋巴细胞亚群的疗法的开发。因此基于 ncISD 下游分子分类是合理的，也是为什么当前基于临床表现和组织学的分类需要修订。未来的挑战将是标准化 ncISD 诊断，并为银屑病和特应性此炎以外的临床研究定义适当的终点。根据免疫反应模式对 ncISD 进行分组是迈向个体化（也称为精准）医疗的第一步。可以推测，未来 ncISD 的定义和治疗将是疾病水平的免疫反应模式与个体患者水平的早期致病触发因素的结合。具体来说，将个体患者分为六种免疫反应模式之一，以确定理想的对症治疗，同时将确定特定的早期事件（例如环境触发因素、压力或感染），将对症治疗与个性化疾病预防相结合。
via：Eyerich K, Eyerich S. Immune response patterns in non-communicable inflammatory skin diseases. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2018 May;32(5):692-703. doi: 10.1111/jdv.14673. Epub 2018 Jan 15. PMID: 29114938; PMCID: PMC5947562.
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