特应性皮炎历史

一般认为是 Fred Wise (1881–1950) 和 Marion Sulzberger 在 1933 年将「特应性皮炎」引入到皮肤病学。该定义基于 Arthur Coca (1875–1959) 和 Robert Cooke (1880–1960) 在 1923 年提出的「atopy」一词。当时他们认为过敏性鼻炎和哮喘之间存在关联。在医学词典中，特应性皮炎的历史至少可以追溯到早在公元 69-140。

古代和近代

特应性皮炎（atopic dermatitis, AD）的最早描述可以追溯到罗马历史学家 Suetonius 时代（69-140年）。他在著作《罗马十二帝王传》中详细描述了奥古斯都皇帝的一种皮肤病，「a number of hard, dry patches suggesting ringworm, caused by an itching of his skin」以及「季节性疾病」，「a tightness of the diaphragm; and when the sirocco blew, catarrh.」。3个世纪后，在公元543年，Aetius of Amila（502-575）第一次使用「湿疹」。埃提乌斯用这个词来表示「沸腾」，指的是「内热，它像沸腾的液体一样将身体的体液从表面驱走」。这是古老医学「体液」理论疾病和治疗的重要基础，直到20世纪，一些医生仍遵循其学说。虽然很难确定Aetius 在谈到湿疹时所指的皮肤状况，但有人认为他可能指的是疖子。

1572年，意大利医生 Giorlamo Mercurialis（1530-1606）撰写了第一篇皮肤病学书籍，他使用「achores」一词描述哺乳期婴儿中出现的瘙痒渗出症。后来其他医生也描述了类似的 AD 表现，如英国外科医生 Daniel Turner（1667-1740）在1714年描述了儿童的结痂和瘙痒，以及法国医生和植物学家 François Boissier de Sauvages de Lacroix（1706-1767）于 1763 年描述了一种干燥和鳞状的疾病，被称为「乳癣」。不久之后，法国皮肤病学的创始人 Jean-Louis Alibert（1768-1767 1837年）在 1806 年描述了一种「乳癣」疾病，表现为婴儿皮肤渗出，伴有瘙痒。其中一些症状，特别是「乳癣」，实际上可能是指婴儿脂溢性皮炎，而不是 AD；然而，其中几种疾病中瘙痒可能表明 AD 是潜在的诊断。

19世纪

Robert Willan（1757-1812）和 Thomas Bateman（1778-1821）创造了一种创新的分类方案，该方法根据皮肤的主要病变对皮肤病进行分类，但是该方案当时因缺乏对病因和病理生理学的区分而受到一些人的批评。Willan 和 Bateman 还进一步提出了「湿疹」这一术语，用以描述「一种由非传染性密集的小水疱组成，水疱吸收后形成薄片或痂皮。这种皮疹通常是内部或外部刺激的结果」。此外，虽然已知湿疹表现为众多水疱，但缺乏对急性和慢性湿疹区别的描述。

法国医生 Pierre-François Olive Rayer（1793-1867）在《皮肤疾病理论与实践》(A Theoretical and Practical Treatise on the Diseases of the Skin)一书中，对湿疹进行了大量论述，同 Willan 一样，他把湿疹分为三种类型，包括单纯性湿疹、红色湿疹和脓疱性湿疹。Rayer 还认识到湿疹是一种反复发作和缓解的慢性疾病，并指出他“曾「见过这种疾病在几个月内好转复发12-14次」。然而在历史上的大部分时间里，接触性皮炎和特应性皮炎之间缺乏明确的区分，如前所述，「湿疹」一词似乎在这一时期常被用来指代当人暴露于阳光、汞、有毒化学物质和刺激物时出现的病症。因此，Rayer 可能将几种不同的瘙痒性皮肤病归为湿疹一类。尽管如此，他在书中指出应将湿疹与其他水疱性皮疹相鉴别，如由日光诱导产生的水疱性皮疹。

AD 史上另一位杰出的人物是 Erasmus Wilson 爵士（1809-1884），他是他那个时代最伟大的皮肤科医生。他提出了急性湿疹和慢性湿疹的区别，指出急性期]湿疹以红斑充血和渗出和主要表现，慢性期以浸润、脱屑和皮肤增厚为主要表现。Wilson 将湿疹的慢性期标记为牛皮癣和糠疹，因此尚不清楚他是否将慢性湿疹视为急性湿疹不同的疾病过程。Wilson 于1871年在英国皇家外科学院（Royal College of Surgeons of England）发表的许多演讲中经常谈到湿疹。正是在这段时间里，Wilson 提出了许多关于湿疹的临床表现、并发症和治疗理念。例如，Wilson 认为湿疹的各种病变（即水疱和鳞屑）可能归因于疾病的持续时间以及其他因素。此外，Wilson 还指出湿疹与呼吸道症状的关系，指出支气管炎和痰基本上是粘膜湿疹。Wilson 也还对婴儿湿疹进行了详细描述，婴儿湿疹除了成人湿疹的水疱等表现之外，还可能存在其他原发性皮疹，如丘疹。

Ferdinand Ritter Von Hebra（1816-1880）后来描述了一种与现在 AD 最相似的疾病。Von Hebra 是一位多才多艺的医生，他是欧洲德语区第一所也是最重要的皮肤病学校维也纳学校的创始人。1860年，Von Hebra 报道了一例与 AD 非常相似的疾病，后来被称为 Hebra 痒疹。Hebra 痒疹是婴幼儿的一种慢性疾病，最初认为是荨麻疹，可最终表现为躯干和四肢的瘙痒性丘疹。Von Hebra 报道几例此类疾病。其中一例为一名7岁儿童瘙痒剧烈，病程慢性。导致孩子无法入睡，病情冬季加重，夏季稍轻。病理检查示皮肤增生，特别是乳头状增生，周围有细胞浸润。

法国皮肤科医生 Ernest Besnier（1831-1909）创造了「活检」一词，并教育大众如何使用它来确保诊断。然而，他提出了的瘙痒症，可能是婴儿湿疹的前兆。Besnier 最著名的理论是他认为患有全身性瘙痒症的个体具有遗传易感性，另外患者还可能存在食物过敏，随着时间的发展，还可能出现呼吸道症状。距 Suetonius 首次在奥古斯都皇帝描述了似乎的特应性关联的几个世纪之后，Besnier 的痒疹理论似乎是特应性和湿疹研究的重大进展。

虽然19世纪末和20世纪初对皮肤病的理解有了显着改善，但很明显，湿疹和AD的病因尚不清楚。1890年，以开发Unna靴（一种绷带）而闻名的 Paul Gerson Unna （1850-1929）大胆断言，湿疹的病因是由于「接种了一种细菌」。他的理论通过 Louis Duhring（1854-1913）传播，他表示 Unna 相信 「这种细菌无疑是植物性的，可能表肤状况适合其存活和发育，因此其仅在表皮结构中存活和增殖」。Unna 最终将湿疹定义为「皮肤的慢性寄生虫性粘膜炎，伴有脱屑和瘙痒，因刺激可出现渗出和明显的炎症反应」，并且考虑到这一说法，Unna 认为局部治疗应该「始终考虑到表皮深处每一个细菌的破坏」。直到近125年后的今天，我们才真正有令人信服的证据证明金黄色葡萄球菌在 AD 中的作用。

20世纪

20世纪，研究人员和临床医生必须巩固并完善既往的历史，以便更具体地描述特应性皮炎。如果没有 Clemens von Pirquet （1874-1929）在1906年提出的「过敏」以及 Arthur Coca（1875-1959）和 Robert Cooke 在1923年提出的「atopy」等概念的发展，这是不可能实现的。当第一次被创造出来时，过敏（allergie）代表「反应性改变」，而特应性来自希腊语单词「atopia」，意思是「无法解释的（without place）」。这些术语的提出是历史上的关键点，将指导我们努力提高对过敏现象的理解，包括特应性皮炎。不久之后，1933年，Fred Wise 和 Marion Sulzberger 提出了「特应性皮炎」一词，指一种由婴儿湿疹性疾病，局限于面部和褶皱部位，并有特应性疾病家族史。Sulzberger 和 Wise 使用这个术语将 AD 与瘙痒性皮肤疾病和神经性皮炎相区别。Coca 和 Sulzberger 后来将这个术语添加到了花粉过敏和哮喘等遗传易感过敏性疾病中。Coca 继续发展了过敏理论，并提出「食物引起不良反应（dverse reactions to foods）」的概念。Coca  对食物过敏有着超出常人的关注，据报道他因食物过敏的的理论导致他饮食和烹饪习惯发了生改变，例如他所食用的糖都是个人定制，糖需连续9次透析，或使用水解乳糖精。甚至他只阅读在烤箱中预热的报纸，并且不吃用铝锅或煤气炉制成作的食物。虽然 Sulzberger 最初也认为食物过敏原在 AD 的发病机制中起作用，但在进行暴露和消除实验后，他后来得出结论，其他决定因素在 AD 的发病中也起作用。

我们对过敏过程和 AD 的理解不断进步，1967 年，Gunnar Johansson（1911-1998）和 Hans Bennich 发现了免疫球蛋白 E (IgE)，随后证明其血清水平与过敏性哮喘有关。这一发现和关系很快扩展到 AD；例如，1978 年 Bruno Wüthrich 发表了一篇论文，证明 AD 患者的血清 IgE 平均水平高于对照组，这种关系在之前的几项研究中也有报道。Wüthrich 坚信 IgE 不仅仅是一个相关发现，而且在特应性皮炎的皮肤变化的产生过程中发挥着重要作用；然而，这一发现与 AD 发病机制的相关性至今仍未完全了解。尽管如此，这一发现最终还是引发了大量研究，包括最近对血清 IgE 作为预测结果的生物标志物的效用研究，以及评估抗 IgE 治疗（例如奥马珠单抗）疗效的研究。这一发现是 AD 第一个诊断标准中的一个次要标准。

1980 年，Jon Hanifin 和 Georg Rajka 提出了第一套广泛使用的 AD 诊断标准，如表1。

表1：Hanifin & Rajka 标准
基本特征	1. 瘙痒； 2. 典型的皮疹形态和分布：成人屈侧苔藓化或条状表现， 婴儿和儿童面部及伸侧受累； 3. 慢性或慢性复发性皮炎； 4. 个人或家族特应性疾病史 （哮喘、 过敏性鼻炎和AD ）
次要特征	1. 干皮症； 2. 鱼鳞病/掌纹症/毛周角化症； 3. 即刻型 （Ⅰ型） 皮试反应； 4. 血清IgE 增高； 5. 早年发病； 6. 皮肤感染倾向（特别是金黄色葡萄球菌和单纯疱疹）/细胞介导免疫受损； 7. 非特异性手足皮炎倾向； 8. 乳头湿疹； 9. 唇炎； 10. 复发性结膜炎； 11. Dennie⁃Morgan 眶下褶痕； 12. 圆锥角膜； 13. 前囊下白内障； 14. 眶周黑晕； 15. 苍白脸/面部红斑； 16. 白色糠疹； 17. 颈前皱褶； 18. 出汗时瘙痒； 19. 羊毛与脂类溶剂不耐受； 20. 毛周隆起； 21. 食物过敏； 22. 病程受环境/情绪因素影响； 23. 白色划痕征/延迟发白。
符合基本特征中3 条或3 条以上， 加次要特征中3 条或3 条以上即可诊断

Hanifin & Rajka 标准实际上是AD 几乎所有临床表现的汇总， 达27 条之多， 从中选出了4 条基本特征。该标准对AD 的诊断产生了深远影响， 被欧洲过敏与临床免疫学会/美国过敏、 哮喘与免疫学会 （EAACI/AAAAI ） 指南［2 ］ 以及欧洲皮肤性病学会特应性皮炎工作小组 （ETFAD/EADV ） 指南［3 ］推荐。有学者认为， Hanifin & Rajka标准是AD 诊断的 “金标准”。有研究显示， Hanifin& Rajka 标准的敏感性为87.9% ~ 96.0%， 特异性为77.6% ~ 93.8%［4 ］。这一标准的内容成为制定其他AD 诊断标准的重要参考。但由于该标准内容较多， 不易记忆， 部分特征出现频率并不高 （如圆锥角膜， 前囊下白内障）， 有的主观成分较多或特异性稍差 （羊毛与脂类溶剂不耐受、 病程受环境/情绪因素影响）， 有的难以界定 （如细胞介导免疫受损）， 因此主要用于临床研究。

此后 AD 的新的诊断标准不断完善和提出。1997 年，Williams 等人对Hanifin & Rajka 标准进行了进一步简化， 提出了Williams 标准， 也称英国标准。

Williams 标准（主要标准：皮肤瘙痒；次要标准：① 屈侧受累史，包括肘窝、 腘窝、踝前、颈部（ 10 岁以下儿童包括颊部皮疹）； ② 哮喘或过敏性鼻炎史（或在 4 岁以下儿童的一级亲属中有特应性疾病史）； ③ 近年来全身皮肤干燥史； ④ 有屈侧湿疹（4 岁以下儿童面颊部/前额和四肢伸侧湿疹）；⑤2 岁前发病（适用于 > 4 岁患者）。确定诊断：主要标准 + 3 条或 3 条以上次要标准） 。

总之，特应性皮炎（AD）的历史源远流长，众多先驱者为此做出了贡献，最终促成了我们现代对它的认识。虽然特应性皮炎可追溯至古代，但其大部分演变都发生在近几个世纪。20世纪尤其多产，包括特应性和过敏的引入、特应性皮炎一词的诞生、免疫球蛋白E（IgE）的发现，以及首个特应性皮炎诊断标准的提出。最后随着研究的深入，我们最终可以揭开特应性皮炎剩余的复杂面纱。

Kramer ON, Strom MA, Ladizinski B, Lio PA. The history of atopic dermatitis. Clin Dermatol. 2017 Jul-Aug;35(4):344-348. doi: 10.1016/j.clindermatol.2017.03.005. Epub 2017 Mar 23. PMID: 28709563.