银屑病生物制剂治疗发生湿疹皮炎的原因和应对方法

生物制剂治疗银屑病会发生湿疹样改变,不良事件发生率为1.0-12.1%。回顾性研究发现,一些因素与此有关,如既往有过敏史;嗜酸细胞增多;血清IgE升高等。治疗方法有局部或口服皮质类固醇,以及使用替代的药物治疗,如环孢素。

银屑病现有生物制剂目前有3大类11种。随着生物制剂使用的增加,不良事件发生率屡见报道。其中生物制剂治疗期间,有皮肤不良事件(Cutaneous adverse events,CAE)的报道,如皮肤感染、矛盾性银屑病(paradoxical psoriasis)、脓疱性皮肤病和湿疹。

观察性研究和试验报告的CAE不良事件的频率从1.0%到12.1%不等。

使用生物制剂后,CAE的发病时间从4-22.1个月不等。部分(46%)既往有过敏史(特应性皮炎、哮喘或过敏性鼻炎)。临床上表现为红斑、丘疹、红斑鳞屑和剥脱性皮炎。多发生于四肢屈侧、面部和颈部、以及躯干和四肢。

38%患者伴有嗜酸细胞增多或免疫球蛋白E(IgE)升高。据报告治疗结果的23个病例中,有10个病例继续使用生物制剂,湿疹外用皮质类固醇(n = 5)、口服皮质类固醇(n = 3)或未说明(n = 2)进行处理。61%的停止或转换生物制剂或改用环孢素治疗,其中71%的病情得到改善。

有关联吗?

丹麦生物制品注册中心(DANBIO)进行的一项前瞻性研究发现,使用英夫利昔单抗或依那西普的风湿病患者(n = 419),26.1%出现湿疹。然而缺乏对照组。因此难以确定关联性。

除了确定关联性,证明因果关系方面也存在挑战。个别情况下,Naranjo药物不良反应概率量表(Naranjo Adverse Drug Reaction Probability Scale)有助于确定不良事件由某种药物引起的可能性。该量表有10个问题,例如,该事件以前是否被发生过,停药后是否有所改善,重新用药后是否再次出现,大剂量是否更严重。据报道,71%停止生物治疗后湿疹得到了改善。

Bradford Hill标准是考虑因果关系的有用指南,包括关联的强度、一致性、特异性、时间性和生物学上的合理性。虽然迄今现有流行病学数据不支持生物制剂与CAE显著相关,但的确有使用生物制剂后发生湿疹皮炎的报道。而且在其他疾病患者中也观察到生物制剂发生这种CAE的情况,如炎性肠病和炎症性关节炎使用生物制剂发生湿疹皮炎。

风险因素

既往的特应性病史(特应性湿疹、哮喘或过敏性鼻炎)是常见的风险因素。

研究发现接受TNF抑制剂(TNFi)治疗炎病肠病(IBD)发生湿疹的患者,44%的既往有特应性病史。

研究发现特应性病史与使用英夫利西单抗出现湿疹明显相关。同一研究发现与年龄、性别、家族史或英夫利西单抗治疗的剂量或时间没有关系。

两项关于IBD的研究表明,克罗恩病更易发生皮肤不良反应,溃疡性结肠炎患者较少发生。

此外,Cleyen等人发现银屑病和特应性湿疹的四个风险等位基因与使用TNFi的IBD患者发生炎症性皮肤病发展之间存在关联。虽然这些研究不能完全推断银屑病人群,但它们使人们了解到遗传因素的潜在作用,既往有过敏史患者使用生物制剂更易出现湿疹。

机制

生物制剂发生皮肤不良反应也称为 「免疫或细胞因子失衡综合征」,其中特应性体质可以解释使用生物制剂发生湿疹的原因。

银屑病被认为是一种主要由Th17细胞的细胞因子产物驱动的疾病,Th1细胞的作用较小,而特应性湿疹则主要由Th2驱动。一些作者推测,针对Th1和Th17细胞因子可诱导转向Th2为主的免疫反应,因此导致特应性湿疹表型。

有关TNFi诱发湿疹的研究发现,英夫利西单抗似乎更易发生湿疹不良反应。可能与英夫利西单抗能更有效阻断Th1有关,因此,更多免疫反应转向Th2为主的反应。有报道称,同一患者使用不同的TNFi时出现湿疹,这支持了阻断TNF-α的观点。相反,有报道称,患者成功转换到其他TNFi生物制剂,而没有复发湿疹;其原因不清楚,但可能代表上述Th1抑制程度的不同。

如果Th1/Th17转换Th2的假设是正确的,可能更多的疾病会出现类似的现象。哮喘是另一种Th2介导的疾病,有报道称服用TNFi治疗类风湿关节炎和银屑病的患者会出现哮喘。同样,也有与假设相反的情况发生,即专门针对Th2介导的免疫的细胞因子产品的疗法可能会导致Th1/Th17介导的疾病的发生。度普利尤单抗可抑制IL-4和IL-13,用于治疗特应性皮炎。有两个有个使用度普利尤单抗后发生银屑病的报道,这也支持了细胞因子失衡可以导致疾病表型改变的理论。

此外,目前用于治疗银屑病的生物制剂通常对特应性皮炎无效。

虽然一个人同时发生银屑病和特应性皮炎很少见,但它们可能有助于了解这种CAE的发病机制。两项研究调查了同时患有这两种疾病的患者,并证实银屑病主要含有Th1/Th17细胞和相关细胞因子产物,而特应性皮炎主要含有Th2细胞和IL-13。这表明即使在同一患者中,这两种疾病在免疫上是不同的,并且是相反的。抗原特异性T细胞响应过敏原激发而迁移到皮肤中,抗原负责确定T细胞反应的类型,从而确定疾病表型。与皮炎相比,银屑病斑块中银屑病自身抗原、组织蛋白酶-亮氨酸、亮氨酸-37(LL-37)和含有血栓反应蛋白1型基序样5(ADAMTSL5)的去整合素样和金属蛋白酶结构域表达更显著。虽然这两项研究都包含在引入生物制剂后出现特应性湿疹的患者,但尚不清楚特定免疫途径的抑制是否会影响T细胞对抗原的反应类型,从而影响疾病表型的表达。

「特应性皮炎」的诊断标准最初由Hanifin和Rajka于1980年提出。美国皮肤病学会于2014年对其进行了修改。诊断标准之一就是慢性或复发病史。此外,银屑病为排除性疾病。因此,有人可能会认为,Hanifin和Rajka标准并不能涵盖所有特应性皮炎患者,应进行更新,以允许纳入此类生物制剂发生特应性皮炎样患者以及同时患有特应性皮炎和银屑病的患者。

然而,这些病例在免疫上与特应性皮炎有所不同。与传统的特应性皮炎和银屑病相比,使用TNFi生物制剂治疗IBD和类风湿性关节炎患者的皮炎和银屑病具有明显的免疫学特征。TNFi引起的湿疹和银屑病中干扰素-α和Th1细胞因子表达增加。银屑病Th17占主导地位,而在传统特应性皮炎中,Th2占主导地位。TNFi诱导的湿疹还表现出IL-22和Th2细胞因子IL-5和IL-13的上调,以及丝聚蛋白的下调。作者推测IFN-α的过度表达可能是驱动银屑病样病变中Th1或Th17应答的关键媒介。IFN-α亚型也与Th2极化相关。

TNFi以外的生物制剂继发CAEs的机制尚未进行详细研究。阻断IL-17可能导致金黄色葡萄球菌的随后增殖,进而导致湿疹的发展。布罗达单抗对多种IL-17细胞因子的抑制可能发挥作用。作为识别IL-17A的受体复合物的一部分,IL-17RA形成识别IL-17C和IL-17E的受体复合。IL-17RA和IL-17RB复合物介导IL-17E信号传导,这对Th2介导的炎症至关重要。IL-17C与特应性皮炎的发病机制有关。因此,布罗达单抗通过靶向IL-17RA,可以抑制IL-17E和IL17-C的作用,抑制皮炎的发展,不像依奇珠单抗或司库奇尤单抗,仅靶向抑制IL-17A。

为什么有些人会患上这种CAE尚不清楚,但遗传因素可能会起作用。全基因组关联研究支持特应性皮炎和银屑病相互排斥的概念。一般来说,银屑病的风险等位基因与特应性皮炎的风险分布相反。

结论和未来方向

湿疹作为一种生物制剂引起的CAE,潜在的认识不足,可能对患者治疗产生重大影响。随着生物学在皮肤病学中的应用越来越广泛,有必要对不良事件及其频率进行详细了解。需要一项精心设计的观察性研究,来评估生物使用与银屑病人群中湿疹的发展之间是否真的存在统计相关性。这种反应的分子机制和遗传基础显然是复杂的,需要进一步研究以了解导致特定患者出现这种和其他CAE的因素。这些知识将有助于根据风险对患者进行分层,从而使我们更接近个性化医疗的目标。

Al-Janabi A, Foulkes AC, Mason K, Smith CH, Griffiths CEM, Warren RB. Phenotypic switch to eczema in patients receiving biologics for plaque psoriasis: a systematic review. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2020 Jul;34(7):1440-1448. doi: 10.1111/jdv.16246. Epub 2020 Feb 27. PMID: 31997406.

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