瘢痕疙瘩治疗方法及研究进展
瘢痕疙瘩是一种过度增生反应，易发生瘢痕疙瘩的患者常＜30岁患者，有遗传倾向。胸前部、肩部和上臂、耳垂、面颊是瘢痕疙瘩的好发部位。瘢痕疙瘩治疗较困难、复发率高。联合治疗比单一治疗效果更佳，且复发率更低。最终选择哪种治疗方法治疗瘢痕疙瘩往往取决于皮损的大小和位置、患者年龄、复发率、美容要求以及临床医师的经验等多种因素。
瘢痕疙瘩的病因、流行病学和诊断
瘢痕疙瘩是外伤后的一种非正常愈合。瘢痕疙瘩临床表现为隆起性斑块或丘疹，面积超过原发伤口边界，不能自发消退，切除后易复发。瘢痕疙瘩病程包括3个阶段：
①炎症期（开始3～10d）；
②增生期（10～14d）；
③成熟期（2周～1年）。
瘢痕疙瘩的病因及发病机制仍未清楚，皮肤类型、外伤、局部炎症是引起瘢痕疙瘩最常见的原因。皮肤颜色是发生瘢痕疙瘩的最主要因素之一，肤色黑的人比肤色浅的人发病率高15～20倍，可能与促黑素激素（melanocyte stimulating hormone，MSH）异常有关[1]。损伤是瘢痕疙瘩的发病因素之一，瘢痕疙瘩几乎都原源[LB1] 于局部皮肤损伤，手术、耳孔耳朵穿孔[LB2] 、烧伤、撕裂伤、擦伤、文身、种痘、昆虫叮咬等都可以引起瘢痕疙瘩，烧伤又是最危险因素之一。损伤长期不愈是促进因素，如果上皮愈合时间＞10-14d，发生瘢痕疙瘩的可能性极大。伤口的张力、局部炎症也是瘢痕疙瘩的发病原因，因此痤疮、水痘、毛囊炎容易引起瘢痕疙瘩，而以痤疮性瘢痕疙瘩最常见。瘢痕疙瘩有遗传倾向，一家系研究证明瘢痕疙瘩是常染色体显性遗传，易感基因是2q23和7q11[2]。
有研究显示，黑人和西班牙的瘢痕疙瘩发病率为4.5%-16%。一项回顾性研究表明，中国人的瘢痕疙瘩的发病率高于马来西亚人和印度人[3]。瘢痕疙瘩男女发病率相同，任何年龄均可发生，10～30岁为好发年龄。青春期和怀孕期激素水平升高，瘢痕疙瘩的发病率也增加。
瘢痕疙瘩的诊断相对简单，根据临床表现即可明确诊断，但需与肥大性瘢痕鉴别。瘢痕疙瘩超过损伤原发边界，不能自发消退，部分甚至不断生长，切除后常复发。肥大性瘢痕局限于损伤部位，常可以随着时间消退。但是瘢痕疙瘩在3个月甚至1年内时间出现，而肥大性瘢痕常在外伤后1个月内出现。
瘢痕疙瘩的治疗
瘢痕疙瘩治疗困难，现有的治疗方法不但不能使瘢痕疙瘩完全治愈和预防复发，且或多或少有不良反应。一线治疗包括局部糖皮质激素治疗、硅胶治疗、压力性治疗、冷冻治疗，但是这些治疗方面的研究大都缺少有效的随访。上述治疗方法失败后可以考虑手术治疗，术后局部应辅以糖皮质激素注射、覆硅胶膜、或者脉冲激光治疗。激光是治疗瘢痕疙瘩的一种新兴方法，未来应用前景可能较好。
2.1 局部药物注射治疗瘢痕疙瘩
许多药物可以局部注射治疗瘢痕疙瘩，有的应用于临床取得了较好的疗效，有的正处于临床实验阶段。多种药物局部联合治疗比单一用药效果更好。
2.1.1 糖皮质激素：
局部注射糖皮质激素是预防和治疗瘢痕疙瘩的有效方法。
作用机制可能是糖皮质激素抑制炎症和细胞的有丝分裂，增加瘢痕的血管收缩，有效的减少瘢痕[4, 5]。
曲安奈德是常用的治疗瘢痕疙瘩的糖皮质激素，10～40mg/ml皮损内注射，注射至真皮中层。如果注射部位靠近表皮或注射到表皮内，会引起表皮的萎缩。注射部位在真皮中层下方效果不佳。一般3～4周注射1次。具体治疗时间和治疗总量取决于瘢痕大小、治疗效果和不良反应。一般2～3个疗程起效，最长可以治疗6个疗程或更长。有效率50%-100%，复发率9%-50%。新发瘢痕比陈旧性瘢痕效果更好。常见不良反应有疼痛、局部皮肤萎缩、毛细血管扩张和局部色素脱失。糖皮质激素局部注射时加用利多卡因以减少疼痛。注射前对瘢痕疙瘩进行冷冻治疗，可以使瘢痕疙瘩软化，治疗效果更佳[6]。
2.1.2 氟尿嘧啶：
局部注射氟尿嘧啶可以避免局部注射糖皮质激素引起的组织萎缩和毛细血管扩张，相对来说比较安全。一般用法是氟尿嘧啶50mg/ml局部注射，每周2～3次。氟尿嘧啶与糖皮质激素联合局部注射比单用糖皮质激素或氟尿嘧啶效果更佳，并且可以减少不良反应[7]。氟尿嘧啶、糖皮质激素和激光联合治疗联合治疗瘢痕疙瘩起效快，治愈率明显增加，复发减少[8]。三者联合治疗的不良反应少，常见不良反应为色素沉着和溃疡。
2.1.3 博来霉素：
与局部注射糖皮质激素相比，局部注射博来霉素对＞100mm2的瘢痕疙瘩效果更好[9]。标准用法是0.1ml（150万U/ml）局部注射，可以皮损内注射或者2-6个部位多点注射，最大量6ml [9-11]。多点注射比较安全，有效率为84%。不良反应有局部色素沉着和血管痉挛，如果长期使用还可以引起肺纤维化，如果治疗时出现严重不良反应立即停止使用[12]。
2.1.4 干扰素：
有文献报道局部注射干扰素а-2b对瘢痕疙瘩有效，具体用法为150万U局部注射，每日2次，连用4d。9天后瘢痕疙瘩减小50%，疗效优于皮损内注射糖皮质激素[13]。但也有局部干扰素治疗瘢痕疙瘩无效的文献报道[14]。局部注射干扰素不良反应为注射疼痛、费用高。
2.1.5 其它药物 ：
局部注射维拉帕米通过减少胶原蛋白治疗瘢痕疙瘩，可能是一种安全的替代糖皮质激素的疗法。如果局部注射维拉帕米联合应用硅胶膜效果更佳[15]。此法仍处于试验阶段，需要更多临床试验来验证它的临床应用价值。
局部注射某些生长因子和细胞因子治疗瘢痕疙瘩，如碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor）、转移生长因子β（TGF-β）、白介素10（IL-10），脯氨酰4-羟化酶抑制子（prolyl 4-hydroxylase inhibitors）等。也有局部注射肉毒毒素、胶原酶、透明质酸治疗瘢痕疙瘩的相关研究，但是缺少足够的证据证明其疗效。
2.2 硅胶治疗瘢痕疙瘩
硅胶治疗瘢痕疙瘩的机制不完全清楚，可能是硅胶包裹后封闭后导致角质层的水合作用，同时增加了瘢痕内的氧压力，致使瘢痕变白软和变平[16]。肥大细胞可能是硅胶的靶细胞，硅胶减少肥大细胞数量，增加瘢痕内成纤维细胞的Fas抗原表达。但是这些研究仍需大样本的临床对照试验来证实。
现市面上已有多种硅胶成品，市售的有乳膏、凝胶、硅胶膜、硅胶带、喷雾、泡沫等，甚至有硅胶做成的衣服在售。此种方法不能用于开放性创伤伤口，应在皮肤愈合后立即使用。每天使用12～24h，持续2～3个月。硅胶膜应该每天用中性肥皂和清水清洗，如果破裂应停止使用。硅胶治疗瘢痕疙瘩的不良反应是可能引起瘢痕、治疗时间长[17]，所以硅胶治疗瘢痕疙瘩的效果仍需进一步观察，并且还有研究表明硅胶和非硅胶基质间的治疗效果无明显差异[18]。
2.3 压力性疗法治疗瘢痕疙瘩
皮肤在烧伤愈合过程中局部使用弹力绷带可以预防烧伤后瘢痕疙瘩的发生，推荐压力20～40mmHg，每天24小时，连续6～12个月。术后压力疗法是防止瘢痕疙瘩产生很重要的方法，需要因人而设计。
2.4 手术治疗瘢痕疙瘩
如果硅胶和局部注射糖皮质激素治疗瘢痕疙瘩12个月后未见疖效，可以考虑手术治疗。但是除了耳垂部的瘢痕疙瘩较少复发外，其它其他部位的瘢痕疙瘩仅彩手术切除其复发率为50%～100%，复发后疤痕组织生长更明显。手术治疗可以完全切除瘢痕，研究表明部分瘢痕疙瘩切除后可以有效的预防瘢痕疙瘩的复发，但是缺少有力的证据。
建议手术后局部注射糖皮质激素，可以减少50%的复发率。一般是在切口边缘激素注射糖皮质激素，每周1次，连用2～5周，或者每月1次，连用3～6个月。该治疗方法不良反应少，可能出现的不良反应为瘙痒、疼痛、触痛以及继发感染，但是患者大都能耐受，对治疗结果较满意[19]。手术切除、糖皮质激素局部注射和硅胶膜的联合治疗瘢痕疙瘩效果更佳，13个月的复发率仅为12.5%，但是治疗时间长。
2.5 冷冻疗法
液氮冷冻有效率达66%～75%。对较小的瘢痕疙瘩可冷冻治疗，如痤疮引起的瘢痕疙瘩。冷冻联合皮损内注射糖皮质激素可能有协同作用，比单用冷冻治疗效果更好。
其原理基理可能是液氮冷冻可以软化瘢痕疙瘩，易于药物注射，使药物均一扩散到病变组织中。冷冻引起局部水肿和细胞破坏，导致组织密度和纤维组织减少[20]。皮损内冷冻效果可能更好、不良反应更少[21]。主要不良反应有水疱、色素脱失、愈合延迟、感染。
2.6 激光治疗瘢痕疙瘩
瘢痕疙瘩可以采用激光治疗。曾经有作者用二氧化碳激光治疗瘢痕疙瘩，但疗效不佳，且复发率为高达90%，因此不推荐使用二氧化碳激光治疗瘢痕疙瘩。585nm染料脉冲激光治疗瘢痕疙瘩效果较好，它比二氧化碳激光的血管特异性更高，有效率为57%～83%。研究表明激光治疗胸前部瘢痕疙瘩可以明显的改善红斑、瘙痒以及瘢痕厚度，症状的改善可以持续6个月。
激光治疗瘢痕疙瘩的作用机制可能是激光作用瘢痕内微血管，减少红斑和瘙痒。并且减少瘢痕组织内的转化生长因子β1（transforming growth factor-beta1 ，TGF-beta1），上调基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）的表达。但是也有研究对激光治疗瘢痕疙瘩的效果有异议，认为激光并不能明显的减少瘢痕的厚度，且治疗后很快复发[22]。激光联合糖皮质激素局部注射可以明显提高疗效。激光治疗瘢痕疙瘩的缺点是治疗费用高，需要专业人士操作。
2.7 放射疗法治疗瘢痕疙瘩
放射疗法可单独，也可与手术联合治疗瘢痕疙瘩。患者一般是在术后24h接受放疗，对于严重疙瘩疙瘩效果好，复发率为9%～72%。疗效取决于放疗的总剂量，最好的治疗方法是短期高剂量，生物效应剂量（biologically effective doses，BED）至少30～40Gy，可以有效防止术后瘢痕疙瘩的复发。也可使用放射性核素锶90近距离放疗（Brachy radiotherapy），复发率较低，效果较好[23]。
放疗与手术切除联合治疗瘢痕疙瘩疗效更佳。但是目前对放疗治疗瘢痕疙瘩的争议很大，因为瘢痕疙瘩本身就是一种良性肿瘤，而放疗法有致癌性。因此临床上选择放疗治疗瘢痕疙瘩仍存在争议，但是迄今少见未见放疗治疗瘢痕疙瘩出现癌变的文献报道，安全性相对较好[24]。不良反应有皮肤发红、脱屑、毛细血管扩张、持久性的肤色改变，泛发性色素脱失[24]。
2.8 外用药物治疗瘢痕疙瘩
2.8.1 咪喹莫特：
咪喹莫特软膏局部外用于术后切口部位，有防止复发的作用。作用机制可能是咪喹莫特提高局部免疫调节因子，如干扰素、肿瘤坏死因子、白介素等。术后局部外用咪喹莫特治疗瘢痕疙瘩的6～9个月后，平均复发率仅有28%，在张力低的皮肤（如耳垂部位）效果更佳，复发率仅为2.9%[25]。具体用法为两晚外用一次，术后连用8周。不良反应为局部有刺激和色素沉着。停用后瘢痕疙瘩可能会复发。
2.8.2 维生素E：
维生素E有抗氧化的作用，可用其抗氧化剂的作用以防止瘢痕。但维生素E局部外用治疗瘢痕疙瘩的疗效还有待观察，部分患者外用维生素E治疗瘢痕疙瘩后引起接触性皮炎。
2.8.3 洋葱提取物：
洋葱提取物制成凝胶用于瘢痕疙瘩治疗，但是无可信证据表明它可以改善瘢痕的厚度、红斑或瘙痒。复方肝素钠尿囊素凝胶含有洋葱提取物和肝素，有研究说明这种物质效果类似糖皮质激素，能改善瘢痕的厚度和瘙痒，但仍缺乏可信的证据[26]。
瘢痕疙瘩的预防
尽量避免外伤，外伤后严格遵循外伤的处理基本原则。小伤口的治疗目的是使上皮生长，尽快愈合。任何可以促进皮肤愈合、减少皮肤张力的方法都可以减少瘢痕疙瘩的发生率，肤色深的人应避免穿耳洞及类似行为。如果穿了耳洞，应枉配带压力性耳环，预防瘢痕疙瘩的产生。术前应了解患者是否为瘢痕体质，瘢痕疙瘩的潜在诱发因素，如长时间的伤口不愈合、切口缝合张力过大等。如果瘢痕体质患者必须手术，应于术后立即注射[LB11] 硅胶制品或者局部注射糖皮质激素。
结语
瘢痕疙瘩是一种皮肤组织过度增生反应，易发生瘢痕疙瘩的患者年龄常＜30岁，有遗传倾向，且肤色深的人易发生瘢痕疙瘩。中国人相对其它亚洲人更易发生瘢痕疙瘩。胸前部、肩部和上臂、耳垂、面颊是好发部位。
瘢痕疙瘩一旦形成，治疗困难，复发率高。有研究表明硅胶、弹性绷带以及局部注射糖皮质激素治疗有效。局部糖皮质激素、硅胶、压力性疗法 、冷冻、激光治疗是一线治疗方法，如果上述治疗方法无效可以考虑行手术切除和放射疗法，但是术后应辅以局部注射糖皮质激素、硅胶膜、或者脉冲激光治疗。
两种或多种方法联合治疗瘢痕疙瘩有协同性作用，效果比单一治疗更佳，复发率更低。最终选择哪种方法治疗取决于瘢痕疙瘩的大小和位置、患者年龄、复发率、患者对美容的需求、临床医师的经验。因此，在治疗前征求患者的意见，给出建议，制定最佳的治疗方案。
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