消化道疾病的皮肤表现

消化道疾病患者的皮肤表现并不常见。皮肤表现可能早于胃肠症状。本文重点讨论遗传性和非遗传性的息肉疾病和副肿瘤性疾病。许多遗传性的胃肠疾病能增加结肠癌的风险,如家族性腺瘤样息肉病 ( familial adenomatous polyposis, FAP ),珀茨-杰格斯综合征(Peutz-Jeghers syndrome,PJS,即色素沉着-息肉综合征,黑斑息肉综合征或黑斑息肉病)和幼年性息肉病综合征(juvenile polyposis syndrome)等。每种疾病都有其独特的皮肤表现,可以有助于皮肤科医生早期发现和诊断遗传性胃肠恶性肿瘤。这些疾病的进展与特定的基因变异有关,可以利用这些基因变异筛查疾病。另外,错构瘤综合征( hamartomatous syndromes)中有些与磷酸酯酶与张力蛋白同源物(Phosphatase and tensin homolog,PTEN)基因变异有关,并且有共同的皮肤表现,如多发性错构瘤综合征(Cowden syndrome),巨头-多发脂肪瘤-血管瘤综合征(Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome,Bannayan-Riley-Ruvalcaba 综合征)和 Cronkhite-Canada 综合征(Cronkhite-Canada syndrome,又称息肉-色素沉着-脱发-爪甲营养不良综合征 polyposispig- mentation- alopecia-onycholrophia syndrome)。最后副肿瘤性疾病是另外一种与皮肤表现有关肠道疾病子类,如恶性黑棘皮病(malignant acanthosis nigricans),Leser-Trélat 征,胼胝症(tylosis),普卢默-文森综合征(Plummer-Vinson syndrome,即缺铁性吞咽困难),坏死松解性游走性红斑(Necrolytic Migratory Erythema),乳外派杰氏病(extramammary Paget disease),类癌综合征(carcinoid syndrome),副肿瘤性皮肌炎(Paraneoplastic Dermatomyositis)和副肿瘤性天疱疮。这些疾病的进展与肠道恶性肿瘤有关。因此皮肤科医生在诊断、监控、咨询这些疾病中的有重要作用。

消化道疾病可以出现皮肤症状,有时皮肤表现可能是原发症状,也可能是继发症状。因为肠道疾病和皮肤症状的密切联系,本文着重于胃肠疾病的皮肤表现。第一部分着重于遗传性胃肠道疾病有关的皮肤表现以及副肿瘤性综合征。第二部分着生于肠道炎性疾病和结综组织病。

遗传性胃肠疾病的皮肤表现


美国的结肠癌每年影响 13 万人,其中几乎 1/3 的有家族史。高林奇综合征 (Lynch Syndrome) 或者遗传性非息肉病性结直肠癌(hereditary nonpolyposis colon cancer,HNPCC),家族性腺瘤样息肉病,珀茨-杰格斯综合征和幼年性息肉病综合征是 4 个主要的结直肠癌的症状(表 1)。

早期诊断这些疾病才能更好的预防和治疗这些疾病。但是这些疾病多涉及多个学科的知识,尤其是皮肤科医生在这些疾病的诊断中有重要的作用,能比其他科医生更早的发现相应皮肤症状。


1:遗传性胃肠道肿瘤相关的皮肤表现



疾病



基因



染色体



皮肤表现



相关肿瘤



遗传性非息肉性结肠癌(高林奇综合征,Muir-Torre 综合征)



MLH1, MSH2, MSH6, PMS2



2p16, 3p21, 2q32, 7p22



皮脂腺的腺瘤,上皮瘤,皮脂腺癌和多发性角化棘皮瘤



结肠、直肠、胃、子宫内膜、卵巢和泌尿系统



家族性腺瘤样息肉病(Gardner综合征)



APC



5q21-q22



表皮样囊肿、脂肪瘤、纤维瘤



结肠、十二指肠甲状腺、肾上腺、肝母細胞瘤



错构瘤综合征


色素沉着-息肉综合征



STK11(LKB1)



19p13.3



口周或眼周和口腔粘膜黑子,手指色素沉着斑



胰腺、胃、小肠、宫颈、卵巢


、睾丸和甲状腺



多发性错构瘤综合征



PTEN



10q23.31



毛根鞘瘤,乳头瘤样丘疹,掌跖角化症,脂肪瘤和皮肤黏膜神经瘤



结肠、甲状腺、子宫内膜、乳腺和肾



巨头-多发脂肪瘤-血管瘤综合征



PTEN



10q23.31



龟头部位的色素沉着斑,脂肪瘤



无相关的胃肠道恶性肿瘤。可累及甲状腺、子宫内膜、乳腺、肾等



幼年性息肉病综合征



MADH4(SMAD4) BMPR1A



18q21.1 10q22.3



杵状指



结肠



神经纤维瘤病



Neurofibrominl



17q11.2



咖啡斑,皮肤纤维瘤



儿童慢性粒细胞白血病神经纤维瘤和嗜铬细胞瘤



Cronkhite-Canada综合征



 



 



甲营养不良,脱发,面颈和掌跖弥漫性色素沉着



胃肠道恶性肿瘤风险可能增加



遗传性非息肉病性结肠癌或高林奇综合征

关键点

  • 高林奇综合征是一种常染色体显性遗传疾病,由 MLH1、MSH2、MSH6 和 PMS2 基因错配修复突变引起;

  • 高林奇综合征与结肠癌有关,同时子宫内膜,泌尿系统,小肠,卵巢,肝和脑部肿瘤风险也增加;

  • Muir-Torre 综合征是高林奇综合征的一个变异。高林奇综合征有关的绝大多数皮肤表现该疾病都可有,如皮脂腺腺瘤,上皮瘤和角化棘皮瘤等。

高林奇综合征(Lynch syndrome,LS)是遗传性非息肉性结肠癌(hereditary nonpolyposis colon cancer,HNPCC),首先由 Warthin 在 1913 年报道,1967 年 Lynch 更加深入的研究后便根据其命名。在所有的结肠癌中,该病是最常见的遗传性癌症,占结肠癌的 1/3。该病是常染色体显性遗传疾病,由 MMR 基因的错配变空引起,从而引起相邻的基因不稳定,DNA 复制错误。受影响的基因为 MLH1、MSH2、MSH6 和 PMS2。结肠癌好发部位为右半结肠,除了结肠还可以累及子宫内膜,卵巢,小肠,泌尿肝胆和脑部,引起相应的恶性肿瘤。

Muir-Torre 综合征(Muir-Torre syndrome, MTS)是高林奇综合征的一个变异,1967 年 Muir 等人报道了一位马耳他患有结肠、十二指肠和喉部肿瘤男性患者,同时面部伴有角化棘皮瘤。1968 年 Torre  等人报道了一位皮脂腺瘤同时伴有肝胰管壶腹肿瘤病例。因此根据这两人的名称把这种疾病命名为 Muir-Torre 综合征。Muir-Torre 综合征好发于男性,男女比例为 3:2。Muir-Torre 综合征常有皮肤表现,皮肤受累为其特点。皮肤表现包括皮脂腺瘤,上皮瘤或多发性角化棘皮瘤等。

皮脂腺瘤是 Muir-Torre 综合征最常见的皮肤改变,表现为黄色丘疹或者结节,主要累及面部。

头皮的皮脂腺瘤

皮脂腺上皮瘤镜下与基底细胞癌表现类似。恶化可以引起皮脂腺癌。累及眼睑时表现为黄色结节,易发生溃疡和局部转移。

20% 的患者可发生角化棘皮瘤,偶有皮脂腺分化。这些混合性病变称为皮脂角皮瘤(seboacanthomas)。

早期良性病变可行冷冻或者切除治疗,口服异维 A 酸 ( isotretinoin, 泰尔丝) 有利于防止恶化。诊断需要家族史,基因分析或内脏肿瘤的免疫组化有助于诊断。建议有家族史的患者 25 岁开始每 2-3 年进行结肠镜检查,每年皮肤科随访查体。

前臂的皮脂腺癌

家族性腺瘤样息肉病和 Gardner 综合征


关键点

  • 家族性腺瘤样息肉病由 5q21-q22 号染色体上的 APC 基因变异引起

  • Gardner 综合征是家族性腺瘤样息肉病的变异,特点是大量的胃肠道息肉。皮肤表现有表皮样囊肿,脂肪瘤,纤维瘤以及牙齿异常

  • 先天性视网膜色素上皮增生可以是家族性腺瘤样息肉的早期症状

  • 家族性腺瘤样息肉和 Gardner 综合征患者可并发十二指肠,甲状腺,脑,肾上腺和肝脏肿瘤


家族性腺瘤样息肉(Familial adenomatous polyposis, FAP)是一种综合征,以结肠成百上千的息肉为特点,发病年龄平均 16 岁。Gardner 综合征(Gardner syndrome, GS)是家族性腺瘤样息肉的变异,除了结肠息肉外还伴有皮肤黏膜的改变。家族性腺瘤样息肉和 Gardner 综合征是常染色体显性遗传,由 APC 基因变异引起。APC 是一肿瘤抑制基因,位于染色体 5q21-q22。该基因是散发性结肠癌的关键基因。

APC 基因失活是结肠癌最常见的启动步骤和发病机制。细胞核内的 β-catenin 积累,通过调节 Wnt 信号,导致细胞调亡和抑制增殖。90% 以上的 APC 基因突变可以导致截短蛋白产物( truncated protein products )功能丧失。APC 基因的错义突变与家族性腺瘤样息肉无关。恶化的过程还有其他相关基因的变异,如 K-RAS 和 p53 基因。75%-80% 的家族性腺瘤样息肉有家族史,其父母患病,子女有 50% 的可能遗传变异基因。大约 1/3 的新发病例表现为自发的基因变异,没有家族史。

临床表现

家族性腺瘤样息肉是第二种最常见的遗传性结肠癌综合征,发病率为 1:10000。发生结肠癌的平均年龄为 39 岁。症状较轻的家族性腺瘤样息肉的特点是息肉产少。息肉通常位于两侧结肠,有时可能仅发生于右半结肠。

先天性视网膜色素上皮增生是本病的早期特征性改变和标志。眼底镜检查可见视网膜色素沉着。

Gardner 综合征肠外表现有特征性。如表皮样囊肿,脂肪瘤,纤维瘤和牙齿异常(如骨瘤,牙瘤,多余牙和未萌出牙)。表皮样囊肿通常多发,多位于面部和四肢,常早于肠道息肉发生。良性肿瘤,如骨肿瘤,常发生于下颌骨和颅骨。

纤维瘤是良性的纤维间质肿瘤,可发生于 10%-14% 的家族性腺瘤样息肉患者。这些肿瘤帖成纤维细胞的良性分化增殖而来,不会发生转换,但是有局部侵袭性。纤维瘤可发生于腹腔内或外,也可发生于腹壁内。37%-50%的纤维瘤发于在腹部。腹部以外最常见的是部位是肩部、胸壁和腹股沟区。表现为界清,坚实的肉色肿瘤。

Gardner 综合征,胸部的多发性表皮囊肿

家族性腺瘤样息肉和 Gardner 综合征并发的恶性肿瘤除了结肠外,还包括十二指肠,甲状腺,脑,肾上腺和肝脏的恶性肿瘤。十二指肠的恶性肿瘤是家族性腺瘤样息肉第二好发部位。因此家族性腺瘤样息肉患者应在 10-15 岁开始每年行结肠镜检查,一直持续到 18 岁推荐手术。建议 25-30 岁时每 1-3 年检查一次上消化道镜,每年检查甲状腺一次,因为此时甲状腺癌发病率上升。预防性的全结肠直肠切除术是唯一预防家族性腺瘤样息肉患者发展为恶性肿瘤的唯一手段。环加氧酶抑制剂可以抑制息肉,但是尚无证据表明能减少肿瘤风险。所有患者都应进行基因监测和。先证者应确定基因突变,一级亲属应当检测该基因突变。

错构瘤性息肉病综合征


错构瘤性息肉病综合征是一组疾病,以胃肠道错构瘤样息肉为特点,为常染色体显性遗传。

色素沉着-息肉综合征


关键点

  • 色素沉着-息肉综合征由 19p13.3 染色体的 STK11 基因突变引起

  • 特点为皮肤黏膜色素沉着和肠道错构瘤性息肉,并且内脏恶性肿瘤风险增加

  • 皮肤表现主要是唇、腭、舌的小的黑色素斑,其他部位如肛周和双手也可见类似皮损

  • 最常见的恶性肿瘤是小肠,结肠,胃和胰腺的恶性肿瘤


色素沉着-息肉综合征(Peutz-Jeghers syndrome,PJS)的特点是错构瘤性息肉,皮肤黏膜的色素沉着,以及内脏肿瘤风险增加为特点。1985 年 Connor 报道了两个孪生姐妹有口腔和唇的色素沉着,分别因肠道和乳腺恶性肿瘤而于 20 岁和 59 岁去世。1921 年荷兰的医生  Johannes Peutz 报道一个肠道息肉和皮肤黏膜色素沉着的家族。1949 年 Jeghers 等人确认这是一种新的疾病,因此命名为 Peutz-Jeghers 综合征,即平时所说的口周黑子病或者口周黑子-肠道息肉综合征。

色素沉着-息肉综合征是一种常染色体显性遗传性疾病,由 19p13.3 染色体的 STK11 基因变异引起,该基因编码一种丝氨酸-苏氨酸激酶,即 LKB1

临床表现

青春期早期出现肠道息肉是色素沉着-息肉综合征的标志。息肉的组织病理学有特点,特别是呈分叶状,有细长的上皮成分,腺体囊性扩张延伸到黏膜下层或者肌层,平滑肌树枝状延伸到息肉内。息肉遍布整个胃肠道,但主要累及小肠和结肠。息肉也要发生于胆囊,支气管,膀胱和输尿管等部位。息肉可以引起出血和梗阻症状。肠套叠是主要的并发症,尤其是儿童患者。

皮肤黏膜的色素性皮损发生于 95% 的患者,常于儿童期就出现。常表现为群集性的 1-5mm 大小的色素斑,往往先于胃肠道症状出现,因此是早期诊断该病的标志。主要发生在口唇,鼻孔,眼睛,手足,和肛周。皮肤的色素沉着可在青春期后有所消退,但是口腔黏膜的色素沉着是永久性的。

Peutz-Jeghers 综合征的口周黑子

诊断要依靠病理,病理确认错构瘤性息肉,并且包括以下条件中的 2-3 条:皮肤黏膜的色素沉着,肠道息肉和家族史。

色素沉着-息肉伴发的恶性肿瘤并不局限于胃肠道。女性的发病率高于男性。恶性肿瘤包括小肠,结肠,胃,胰腺,乳腺,子宫,宫颈,睾丸等部位的恶性肿瘤。尤其注意乳腺癌,累及 32%-54% 的患者。恶性黑素瘤少见。儿童时期就应该监测,因为息肉可能会引起肠套叠或者出血,十几岁就可以进行结肠镜检查。小肠息肉可以通过新兴的内窥镜去除。女性每年应进行阴道超声检查和胰腺的内镜超声检查,以及腹部的 CT 和肿瘤标志物 CA-125 的检查。详细的检查项目见表 2。

表 2:色素沉着-息肉综合征检测项目
一般检查
10 岁开始:血常规,肝功和体格检查
泌尿生殖器官
0-12岁每年睾丸检查,如有异常行睾丸超声检查
25 岁开始每 1-3 年行盆腔检查和宫颈涂片检查
25-30 岁开始每年行阴道超声和 CA-125 检查
胃肠道
8 岁胃镜和结肠镜检查,如发现息肉,每 3 年复查一次,直到 50 岁;如没有发现息肉,可从 18 岁开始每 3 年复查一次,直到 50 岁
25-50 岁开始每 1-5 年结肠镜检查
20 岁开始每 2-5 年复查一次胃镜
8-10 岁开始每 2-3 年复查一次胶囊内镜(video capsule endoscopy)
30 岁开始每年复查一次磁共振和超声内镜
乳腺
18 岁开始学会每月自我检查乳房
25-50 岁开始每年磁共振复查
30-50 岁开始每年乳腺钼靶复查

Cowden 综合征(多发性错构瘤综合征)


关键点

  • Cowden 综合征是最常见的磷酸酯酶与张力蛋白同源物错构错性综合征

  • 磷酸酯酶与张力蛋白同源物是一个抑癌基因,位于 10q22-23 染色体

  • 皮肤黏膜的病变几乎全部发生于 Cowden 综合征,包括毛外根鞘瘤,面部丘疹,肢端角化等

  • 乳腺,结胸和甲状腺的肿瘤是最常见的 Cowden 综合征有关的恶性肿瘤


Cowden 综合征(Cowden syndrome, CS)是最常见的磷酸酯酶与张力蛋白同源物(phosphatase and tensin homolog, PTEN)错构错性综合征,首先由 Lloyd 和 Dennis 于1963 年报道。该疾病的命名源于一名患者 Rachel Cowden,她有多发性错构瘤,皮肤改变,中枢神经系统症状和乳腺纤维瘤。

Cowden 综合征是一个高度变异的常染色体显性遗传疾病,其特点是多发生错构瘤和恶性肿瘤患病风险增加。恶性肿瘤可来源于三个胚胎细胞系。PTEN 是一个抑癌基因,位于 10q22- 23 染色体。该基因编码一个双功能磷酸酶,可催化蛋白和脂质底物,调节细胞周期,血管生长,以及细胞的生长和增殖。临床上有 Cowden 综合征表现但是没有 PTEN 基因变异的一般指 Cowden 样综合征,可能是琥珀酸脱氢酶亚基 B 或者 D 的突变,或者是 Killin 基因(一种抑癌基因,由 p53 调节 DNA 合成的抑制剂)基因变异引起。

临床表现

发病率为 1:20 万到 1:25 万之间,平均年龄为 13-65 岁,女性多发。错构瘤可以发生于任何器官,皮肤黏膜和消化道最常受累。

70%-85% 的 Cowden 综合征患者消化道受累,主要影响食管,胃和结肠。小肠罕有累及。息肉通常不到 5mm 大小。也可能发生骨,中枢神经系统,眼和泌尿器官的多发性错构瘤。还可发生青少年错构瘤,神经节瘤和巨头畸形。Lhermitte-Duclos 病是 Cowden 综合征的一个亚型,特点是生长缓慢的小脑错构瘤。其他表现还包括驼背和漏斗胸。几乎所有患者都有皮肤黏膜的改变,常见的有毛外根鞘瘤( trichilemmomas),口腔乳头瘤,面部丘疹,肢端角化。毛外根鞘瘤是一个良性的毛囊外鞘错构瘤,呈肉色的光滑丘疹,1-5mm 大小,主要发生在面部、头部和颈部近发际部。

Cowden 综合征的毛外根鞘瘤,面颊和鼻周 2-3 mm 大小的多发性丘疹
 Cowden 综合征的毛外根鞘瘤,面颊和鼻周 2-3 mm 大小的多发性丘疹
 
乳头瘤样丘疹一般是良性病变,多位于面部、口腔和肢端。可使口腔和牙龈黏膜鹅卵石样外观。掌跖可发生点状角化,30% 的患者可发生脂肪瘤,9% 的患者可发生咖啡斑。

面部也可出现皮脂腺增生和纤维瘤,其他皮肤黏膜改变还有血管瘤,阴囊舌和沟状舌,神经瘤,黄瘤,白癜风,黑棘皮病,口周和肢端雀斑样痣,阴茎的黑点。关于 Cowden 病的诊断标准国际 Cowden 协会发布了主要和次要诊断标准(表 3)。


表 3:国际 Cowden 病协会诊断标准
Cowden 病可以根据以下诊断
任何确诊性皮损
巨头和其他一个主要标准
一个主要标准和三个次要标准
四个次要标准
确诊性皮损
皮肤黏膜皮损
面部毛外根鞘瘤
肢端角化
乳头瘤样丘疹
主要标准
乳腺癌
非髓样(滤泡)甲状腺癌
巨头畸形
子宫内膜癌
Lhermitte-Duclos 综合征
次要标准
其他甲状原疾病,如腺瘤,结节性甲状腺肿
智力发育障碍
胃肠道错构瘤
乳房纤维囊性疾病
脂肪瘤
纤维瘤
泌尿生殖器官肿瘤(肾细胞癌和子宫肌瘤)
注意:如果使用皮肤黏膜病变作为确诊性病变诊断 Cowden 综合征,需要满足下面的次要条件
面部丘疹≥6 个(>3 个毛外根鞘瘤)
面部丘疹和口腔黏膜多发性乳头瘤
肢端角化病和口腔黏膜乳头瘤
≥6 个 肢端角化

乳腺、结肠和甲状腺癌是最常见的 Cowden 伴发恶性肿瘤。Cowden 病发生乳腺癌的风险为 25%-50%,比一般人群患病风险高 12%。常于 36-46 岁之间发病。第二个最常见的肿瘤是甲状腺癌,尤其是滤泡和乳头状癌,患病风险为 3%-10%。

子宫内膜癌的患病风险为 5%-10%。恶性睾丸精原细胞瘤和混合生殖细胞瘤也有报道。因此 Cowden 病患者必须常规筛查恶性肿瘤,尤其是乳腺、甲状原和结肠的肿瘤。每年体检,进行甲状腺、肾脏、肝脏和血液系统功能实验室检查,以及尿常规和胸片检查。建议 25 岁后两年一次乳腺检查,其次是 30-35 岁后每年乳腺 X 线和磁共振。18 岁以后每年甲状腺检查,50 岁后每年结肠镜检查。建议家庭成员进行基因筛查。

未来的治疗方案集中在特定癌症的靶向治疗上,如乳腺中雷帕霉素途径的靶向抑制治疗,或者其他 PTEN 相关分子途径的成分抑制治疗。

非甾体类抗炎药可能有治疗效果。高危人群可以进行预防性切除,能减少 90% 的恶性肿瘤发病率。皮肤黏膜部分的皮损可以局部使用 5-氟脲嘧啶,CO2 激光,冷冻,干扰素-2α,博莱霉素或者手术治疗。

Bannayan-Riley-Ruvalcaba 综合征


关键点

  • 60% 的患者可发生基因的生殖系突变,包括磷酸酶和张力蛋白同源基因的突变和缺失

  • 该病特点是胃肠道错构瘤性息肉,巨脑畸形,血管瘤和发展迟缓

  • 龟头和外阴的色素沉着斑是特征性皮肤黏膜病变,另外还可见面部疣状丘疹、脂肪瘤、黑棘皮病和血管畸形


Bannayan-Riley-Ruvalcaba 综合征(Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome, BRRS,也称巨头-多发脂肪瘤-血管瘤综合征)是胃肠道错构瘤性息肉综合征,和 Cowden 病类似。这两种病都有 PTEN 肿瘤抑制基因的生殖系突变。历史上该病有 3 个不同的名字:Bannayan-Zonana 综合征,Riley-Smith 综合征和 Ruvalcaba-Myhre-Smith 综合征。因为临床上有相似性和相同的基因突变,现在这些疾病都统一为一个名称。

大约 60% 的患者有生殖系突变,可以影响全部或者部分 PTEN 基因。一般年青时即可诊断,68% 的患者为男性。Cowden 病的发病年龄较晚,女性更常见。Ruvalcaba-Myhre-Smith 综合征特点是肠道的错构瘤性息肉,龟头和外阴的色素沉着,巨头畸形,血管瘤和发育迟缓。中枢神经系统的表现为肌张力低下,运动神发育迟缓和癫痫。50% 的患者可发生胃肠道的错构瘤样息肉,可发生于整个肠道,但是远端回肠和结肠最常见。该病的肠道恶性肿瘤发病率并不增加,但是有其他潜在的肿瘤风险,因为 PTEB 基因变异。

皮肤的表现包括生殖器色素沉着斑,面部疣,血管畸形,脂肪瘤,黑棘皮病和多发生软纤维瘤。龟头和外阴的色素沉着斑是最特异性病变。这些皮损在新生儿时并不常见,随着年龄增加在儿童或者青春期时才逐渐出现。镜下皮损表现为上皮细胞增生,伴有黑素颗粒数量增加,少量的黑素细胞数量增加。面部皮损表现为寻常疣和毛外根鞘瘤,表明该病和 Cowden 病有重叠。35% 的患者可发生视网膜和角膜病变。

建议如有任何有巨脑畸形和/或智力发育迟缓的男性患者进行龟头检查。如果怀疑 Ruvalcaba-Myhre-Smith 综合征,确认需要 PTEN 突变的基因检测。复查方法同 Cowden 病。任何有 PTEN 基因变空的患者,无论有无表型表达,都要筛查恶性肿瘤。这种患者推荐多学科同时参加。

幼年性息肉病综合征


关键点

  • 幼年性息肉综合征是一种常染色体显性遗传性疾病,特点是幼年多发性肠道息肉

  • 偶可并发遗传性出血性毛细血管扩张

  • 20% 的患者发现与 SMAD4 和 BMPR1A 基因突变有关


幼年性息肉病综合征 (Juvenile polyposis syndrome, JPS) 是一种常染色体显性遗传性疾病,特点是幼年肠道多发性息肉。临床上可以根据以下 3 个标准进行诊断:幼年时结肠 3-5 个息肉;幼年整个肠道出现息肉;或有 JPS 家族史患者出现肠道息肉。JPS 偶尔可出现遗传性出血性毛细血管扩张症(hereditary hemorrhagic telangiectasia,HHT;  Osler-Weber-Rendu disease),皮肤出现特征性的出血性毛细血管扩张。JPS 患者出现杵状指应及时评价 HHT 可能。20% 的患者可发生编码转化生成因子 β-信号途径的 SMAD4 和 BMPR1A 基因变异,5% 的患者可发生 PTEN 基因变异,但是这些患者实际上可能是 Cowden 病误诊病例。确诊要基于临床症状和基因学检测。

神经纤维瘤病


25% 的神经纤维瘤病患者可累及肠道,主要是回肠和胃,但是也可累及结肠。表现为腹痛,出血,肠梗阻和肠套叠。罕见可发生恶化,转化为恶性神经纤维瘤。皮肤和眼部可出现咖啡斑,皮肤纤维瘤眼部虹膜斑块

神经纤维瘤病的背部多发性皮肤纤维瘤和咖啡斑

神经纤维瘤的眼部的虹膜斑块(Lisch nodules),虹膜表面散在大量圆形或类圆形的棕黄色丘疹


神经纤维瘤和遗传性非息肉性结肠癌有 MMR 基因突变同源性。Bandipalliam 报道一遗传性非息肉性结肠癌家系在 MMR 基因有纯合子突变,临床上早期可以出现胃肠道肿瘤,血液系统恶性肿瘤和神经纤维瘤病为特点。这些皮损是 17q11.2 染色体上的 NF-1 基因突变引起。

Cronkhite-Canada 综合征


Cronkhite-Canada 综合征(Cronkhite-Canada syndrome,CCS)是一种罕见的非遗传性息肉综合征,特点是弥漫性的肠道多发息肉和皮疹。该病由 Cronkhite 和 Canada 于 1955 年首先报道,迄今只报道了 400 例病例。该病通常 60 岁时男女发病率为 3:2。75% 的报道病例是日本患者,其余多位于亚洲和欧洲。最常见的症状是腹泻、体重减轻、恶心、呕吐、味觉减退、厌食。肠道的特点是弥漫性肠道多发息肉,病理表现为炎性或者滞留息肉。并发症有蛋白丢失性肠病,消化道出血,肠套叠,肠脱垂,可能伴发结肠癌。皮肤的疾病可能导致吸收不良和营养不良,如甲营养不良,脱发,弥漫性色素沉着。98% 的患者可发生甲营养不良,表现为甲变薄、分裂、剥离和脱落。脱发最初可是片状,最后可发展为普秃,甚至体毛也可以全部脱落。面颈和掌跖可发生淡褐色至深褐色的斑疹。病理学检查显示黑素颗粒增加。

治疗的重点是营养支持和对症处理,可使用抗生素、糠皮质激素和H2受体拮抗剂。预后不良,死亡率有一研究可达 55%。


副肿瘤综合征有关的消化道肿瘤


关键点

  • 自发的恶性黑棘皮病进展迅速,最常见并发消化道腺癌。可见牛肚掌

  • 急性发疹性脂溢性角化病应注意寻找可能的恶性肿瘤

  • Bazex 综合征(副肿瘤性肢端角化症)与恶性肿瘤有关,如上消化道恶性肿瘤

  • 胰升糖素瘤综合征是一个罕见的胰升血糖素分泌细胞胰 α 细胞肿瘤并发坏死性游走性红斑

  • Plummer-Vinson 综合征与食管的鳞状细胞癌有关

  • 持久性面颈和上胸充血性红斑并发腹泻、呼吸困难和哮喘应考虑 Carcinoid 综合征。50% 的患者的恶性肿瘤发生在盲肠

  • 40 岁上的皮肌炎患者 15%-40% 可能并发恶性肿瘤,如消化道恶性肿瘤

  • 副肿瘤性天疱疮的标志是早期广泛的黏膜受累,主要是血液系统肿瘤,其次是消化道


副肿瘤性综合征的诊断标准使用 Curth 标准,特点是皮肤没有直接的肿瘤细胞浸润。原发性肿瘤和皮肤病变同时开始,两者是一个平行过程,不是遗传综合征的一部分。根据识别这些症状,有利于皮肤科医生早期发现肿瘤。

恶性黑棘皮病


恶性黑棘皮病(Malignant acanthosis nigricans,AN)是一个经典的副肿瘤性皮肤病,与消化道肿瘤有关。良性的黑棘皮病与内分泌疾病有关,如肥胖和胰岛素抵抗糖尿病,通常局限于身体某个部位,如颈部和腋下。但是恶性黑棘皮病往往面积更广和更严重。恶性黑棘皮病可自发,进展迅速,多数伴发消化道腺癌。其他恶性肿瘤还有膀胱、乳腺、胰腺、肝胆和肺部的恶性肿瘤。不幸的是恶性黑棘皮病伴的发肿瘤常不能手术切除消化道腺癌。恶性黑棘皮病可以作为一个标志,因它常与肿瘤的进展、缓解和复发有关。

黑棘皮病多表现为色素沉着天鹅绒样的柔软略高起皮面的丘疹或斑块,常伴软纤维瘤。

恶性黑棘皮病的腋窝部天鹅绒样皮疹


皮损好发于皱褶部位,如腋窝、腹股沟和颈部,但也可能发生于乳房、脐周、肛周和外生殖器部位。乳晕少发,还可发生口腔、鼻咽、喉部和生殖器黏膜,这些部分的棘皮病常为恶性黑棘皮病。口腔可见无色素沉着性黏膜乳头状瘤。恶性黑棘皮病的组织病理学特点为角化过度,颗粒层增厚,乳头瘤样增生,伴有少量炎性细胞浸润。

掌跖角化症或者牛肚掌是副肿瘤性黑棘皮病的一个特点。表皮增厚,伴有皱纹外观和皮脊增生,皮沟加深。恶性黑棘皮病的掌跖角化症与胃的腺癌和鳞状细胞癌有关,单纯的牛肚掌与肺癌有关。

副肿瘤性黑棘皮病的发病机制不明转化生长因子-α 作用于表皮生长因子受体可以产生黑棘皮病、软纤维瘤和Leser-Trélat 征。

恶性黑棘皮病, Leser-Trélat 征的和牛肚掌经常相互联系,同时出现。原发性肿瘤可能激活胰岛素样生长因子或它们的受体从而引起黑棘皮病。局部卡泊三醇和维甲酸软膏外用有助于缓解病情。

Leser-Trélat 征


Leser-Trélat 征最初由 Edmund Leser 和 Ulysses Trélat 报道,但是最后由 Hollander 于 1900 年确定为该名。表现为急性出现大量的发疹性脂溢性角化,多位于躯干和四肢,以及面部,通常与内脏肿瘤有关。脂溢性角化的数量和大小可以迅速增加。相关的肿瘤一般是侵袭性的,预后较差。消化道腺癌大约占了其中的 1/3,淋巴增殖性疾病占了大约 1/5。

最近研究发现该病与急性髓细胞性白血病有关。通过解剖发现,最常见的恶性肿瘤是结肠、乳腺、胃、肺、前列腺、肾脏、肝脏和胰腺的恶性肿瘤。

整体切除现在有争议,因为该病多发生于老年人。急性发作和发疹性脂溢性角化提示应当寻找潜在的恶性肿瘤。

Ponti 等人分析了脂溢性角化的 EGFR 免疫组化结果,发现基底细胞层和整个上皮阳性。因此他们指出多发性脂溢性角化的分子学特点,EGFR 的免疫组化染色有助于确诊 Leser-Trélat 征。Ginarte 等人认为肿瘤细胞产生的生长因子是发疹性脂溢性角化的发病机制,但是缺少大样本的研究。

副肿瘤性肢端角化症


副肿瘤性肢端角化症(Acrokeratosis paraneoplastica,Bazex 综合征)是一种罕见的皮肤病,肢端银屑病样改变,与内脏肿瘤有关。该病有三个临床阶段:发病、进展和脱屑。通常皮肤表现有界清的红斑和紫红色斑块,表面覆以厚层银屑病样鳞屑,对称分布于肢端、耳廓、鼻和颧部。后期可累及躯干。其他皮肤表现有色素沉着,掌跖角化症和甲沟炎。受累指甲表现为甲隆起、增厚、黄色变、甲剥离等。甲营养不良的末节指甲球形扩大是特征性表现。罕见水疱,多见于疾病后期。病理检查示角化过度,局灶性角化不全,棘层肥厚和血管周围淋巴细胞浸润。罕见角化不良,空泡变性,带状浸润和色素失禁。

副肿瘤性肢端角化症(Acrokeratosis paraneoplastica,Bazex 综合征)的掌跖角化


副肿瘤性肢端角化症最初由 Bazex 于 1965 年报道,认为是上消化道肿瘤的皮肤标志,尤其是上水化道的鳞状细胞癌,包括唇、舌、食管、咽喉、肺上 1/3和胃。其他恶性肿瘤有结肠癌、肝癌、胸腺瘤、霍奇金病、T 细胞淋巴瘤,外阴、膀胱、子宫和前列腺的肿瘤。65%-70% 的患者银屑病样皮损可早于肿瘤诊断,90%-95%的患者能治疗及时。皮肤病变的复发可能代表恶性肿瘤的复发。

出现副肿瘤性肢端角化症应及时查找内脏恶性胶,需要全面的体检,包括头颈和盆腔的相关实验室、放射学和内镜检查。治疗的目的是消除潜在的恶性肿瘤,可行手术治疗、化疗或者放疗。如果没能发现肿瘤可能治疗耐受,可考虑系统性使用维甲酸类药物。

胼胝症


胼胝症是一种常染色体显性遗传性疾病,由于局部非摩擦性和非表皮松解性的掌跖角化过度所引起。如果累及肢端面积的 50%,可能或不可能与炎症有关。现在报道有两种类型,A 型发生于 5-15 岁,与食管癌高发病率有关((Howel-Evans 综合征);B 型多发生于 1 岁时,开始一般为良性。但是在临床上这两种亚型无法区分。患有掌跖角皮症的患者应当进行全面的皮肤检查,适当的实验室检查和影像学检查。

Plummer-Vinson 综合征


Plummer-Vinson 综合征(Plummer–Vinson syndrome,PVS)是一种罕见以吞咽困难,缺铁性贫血和食管蹼为特点的疾病。本病和食管鳞状细胞癌有关。本病好发于中年女性。无痛性吞咽困难可持续数年,进展缓慢。与贫血相关的症状有虚弱,苍白,乏力和心动过速。患者可能伴发无牙,面部皮肤紧张光滑,嘴小。吉他手表现还有易碎的匙状甲,口角炎,颊黏膜苍白,黏膜白斑病和舌炎。咽下部和食管上部可出现纤维带和网关狭窄。治疗主要是对症处理,贫血和食管狭窄的治疗有助于减轻症状。

胰高血糖素瘤综合征和坏死松解性游走红斑


胰高血糖素瘤综合征是一种罕见的胰腺高血糖素分泌 α 细胞性肿瘤。本病特征性皮肤病变是坏死性游走性红斑,与血清胰高血糖素水平升高有关,糖耐受异常,体重减轻,贫血,氨基酸尿,腹泻,脂肪泻,血栓栓塞性疾病和精神疾病。

坏死松解性游走红斑是疼痛、瘙痒的环形红斑,中央可出现水疱,导致继发性糜烂、结痂,以及色素沉着。皮损可以相互融合,可以在 7-10 天内加重和缓解。摩擦和受压部位,如会阴,坐骨表面,腹股沟和下腹部是好发部位,但是坏死松解性游走红斑也可以发生在面部。常出现口角炎,舌炎和口腔炎,脱发,甲变脆。该病病因不明,有种理论认为胰高血糖素直接作用于皮肤导致皮肤坏死,低氨基酸血症诱发的表皮蛋白质缺乏和坏死,锌或者必需脂肪酸的营养和代谢缺陷,肝病,胰高血糖素诱导的炎症介质,以及吸收不良有关。
坏死松解性游走性红斑
坏死松解性游走性红斑的舌炎

皮肤活检应在皮损的边缘取材。病理上可见角化不全,颗粒层缺乏,乳头层空泡变性坏死,角化不良,嗜中性粒细胞浸润。真皮血管周围淋巴细胞和组织细胞浸润。直接免疫荧光显示调亡的角质细胞有免疫球蛋白,纤维蛋白原和 C3 沉积。


没有高血糖素瘤的坏死松解游走性红斑者一般指假性高血糖素瘤。见于肠吸收不良综合征,肝硬化,炎性肠病,胰腺炎,非胰腺恶性肿瘤。


坏死松解性游走红斑,新发糖尿病,不明原因的体重减轻强烈表明胰高血糖素瘤。治疗应当着重于病因和营养支持,需要补锌,氨基酸和脂肪酸。手术治疗胰高血糖素瘤可以快速改善坏死松解性游走红斑。生长激素抑制素可以抑制胰高血糖素的释放,因此可以使用生长抑素类似物,以及链脲霉素、阿霉素、氟尿嘧啶,或达卡巴嗪进行化疗。不能切除肿瘤的患者在静脉给予氨基酸后皮肤症状得到改善。



肛周派杰氏病


肛周的派杰氏病(Paget disease)是一种罕见的上皮内腺癌,复发率高,侵袭性强,位于肛周齿状线以下肛周附近。病因不明。肛周派杰氏病和乳头的派杰氏病不同,并不总是与潜在的癌症有关,肛周与恶性肿瘤的相关性为 33%-86%。但是  Lian 等人指出 100% 的患者患有直肠腺癌。平均发病年龄为 69 岁,男女发病率相似。肛周的单侧的湿疹样皮损是最常见的症状。其他症状还包括瘙痒、出血、分泌物、粗糙感,以及排便困难。常易被误诊为湿疹、股癣、念珠菌病、黏膜白斑病,或者单纯纯苔藓。因此对于肛周持续性,对传统治疗无效的皮疹应进行活检病理检查。病理示 Paget 细胞是一个大的圆形的,有晕的细胞,胞浆空泡,核位于一侧,类似印章或者戒指。

肛周的派杰氏病 

肛周的派杰氏病


预后随病情进展逐渐不佳。没有潜在的恶性肿瘤,局部广泛和皮下组织切除,冰冻切片显示切缘无湿润预后良好,10 年生存率超过 60%,但易复发。伴发直接肛管癌的肛周的派杰氏病预后差,如果不能进行手术,可和化疗和放疗。推荐长期随访。包括每年体检,直肠镜检查,手术切缘的皮肤随机活检进行病理检查。结肠镜应每 2-3 年进行一次。



类癌综合征


类癌综合征通常是肠道类癌并有肝转移。类癌发病率为 1.5/10万。这些肿瘤来源于肠嗜铬细胞,可以产生神经介质,如 5-羟色胺。一半的病例发生于盲肠,其余位于小肠。类癌局限于肠道是无症状,因为门静脉循环时肝可以灭活各种介质。肝转移或者肠外类癌可以导致类癌综合征。不到 10% 的患者可以发展为恶性肿瘤。


类癌综合征可以表现多种皮肤病,如脸红和酒渣鼻,陪拉格病样皮损,硬皮病样改变,以及皮肤的转换癌。面颈和躯干上部的潮红持续 1-2 个月是类癌综合征的一个特征性皮肤表现。潮红可以加重,累及整个躯干和四肢,一般与血管收缩障碍,如热、水肿和硬化有关。


潮红程度因肿瘤位置不同而不同。反复发作的潮红可以导致巩膜充血、面颈的永久性红斑、紫红色潮红和酒渣鼻。


前部肠道肿瘤产生粉红色/亮红色潮红,这是由于组胺的释放。中部肠道肿瘤产生紫红色与经典的类癌综合征有关,涉及多种血管活性物质,如 5-羟色胺、速激肽、血管舒张肽缓激肽、组胺、前列腺素和肽激素。


硬皮病是来源于肠道的类癌综合征的一个特点。与经典的硬皮病不同的是,类癌综合征的硬皮病没有雷诺现象,上肢肢端先累及,后出现下肢肢端。心内膜纤维化是主要的并发症。出现硬皮病样病变是预后不良的征兆,往往是不可逆的。


面颈和躯干上部持续性潮红,并伴有腹泻、呼吸困难和哮喘应考虑类癌综合征。24 小时 5-羟吲哚乙酸检测是诊断标准。嗜铬粒蛋白 A 是一种较好的标志。手术切除,肿瘤栓塞,皮下注射奥曲肽,以及口服激素有效。烟酸缺乏的患者应注意补充营养和口服烟酰胺。



副肿瘤性皮肌炎


成人中的皮肌炎比儿童的皮肌炎更易与肿瘤有关。15%-50% 的患者最后都发生肿瘤。常见的肿瘤有消化道、胰腺、肺、乳腺、卵巢等部位的肿瘤和非霍奇金淋巴瘤。皮肌炎比肿瘤早出现大约 6 月。


副肿瘤性的皮肌炎和经典的皮肌炎皮肤表现类似,包括水肿性暗紫色红斑,眶周水肿,指关节的 Gottron 丘疹,后背上方、胸部、肘膝的皮肤异色症。其他表现如甲皱襞和甲周毛细血管扩张。


副肿瘤性皮肌炎发病机制不完全清楚。可能是不明病毒或细菌在易感人群引起。肿瘤抗原可能发挥明确的作用。自身抗体在没有恶性肿瘤的患者中满意度较高。因此自身抗体出现可能预示恶性肿瘤。但是 Selva-O’Callaghan 等人注意到自实抗体的实用性,转录中介因子1-γ在皮肌炎患者肿瘤筛查中的作用。


完整的体格检查,实验室检查,如肝功、肌酸激酶、血清醛缩酶、血清肌红蛋白、乳酸脱氢酶、红细胞沉降率、大便潜血、尿常规等,以及适当的影像学检查是发现恶性肿瘤的方法。


治疗主要是治疗皮肌炎和潜在的肿瘤。皮肤可使用润肤剂和激素软膏。如果疗效不佳,可以考虑免疫抑制剂,如口服激素,顽固性患者可静滴高课题的免疫球蛋白。硫唑嘌呤或环孢素、甲氨喋噙也有助于缓解。虽然有人认为使用免疫抑制剂虽然理论上可以加重恶性肿瘤,但是临床实际中很少见到这种情况。

 

副肿瘤性天疱疮


副肿瘤性天疱疮不同于一般的天疱疮, Anhalt 等人于 1990 年首次报道了该病。


广泛的黏膜受累是副肿瘤性天疱疮的特征。疼痛性糜烂和溃疡可以影响整个口腔,包括唇和舌。咽部、鼻咽、食管、眼睛和生殖器也会受累。主要发病部位为躯干和四肢,掌跖。皮疹多形性,可以模仿天疱疮,类天,多形性红斑,移植物抗宿主病,糜烂性扁平苔藓。掌跖常出现角化。


有人研究了 163 例副肿瘤性天疱疮,发现血液恶性肿瘤占了 84%,包括非霍奇金淋巴瘤(38.6%)、慢性粒细胞白血病(18.4%)、血管滤泡性淋巴组织增生(18.4%)。非血液系统的恶性肿瘤有舌、阴道和皮肤的鳞状细胞癌,结肠、乳腺、胰腺、前列腺的腺癌,以及脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤,胸腺瘤和恶性黑素瘤。


病理表现为表皮棘层松解、角质形成细胞坏死,表皮真皮交界处空泡变性。直接免疫荧光显示免疫球蛋白 G 和补体在基底膜沉积。除了治疗潜在的恶性肿瘤,高课题的激素、硫唑嘌呤、环孢素、环磷酰胺、骁悉、氨苯砜,以及血浆转换和利妥昔都有效。


消化道恶性肿瘤的皮肤转移癌


消化道恶性肿瘤可以转移到皮肤,通过是上腹部皮肤。胃腺癌常与肚脐上的玛莉约瑟夫小结节(Sister Mary Joseph's nodule)有关。皮肤转移癌也发生在最初手术刀口部位。Cidon 指出皮肤转移癌最常见的是无症状的皮下孤立性质硬结节(34%),其次是多发性痛性结节(13%),可 騍皮色,粉红色,红色,紫色,褐色或者黑色。头皮的国转移可以产生毛发囊肿,引起瘢痕性脱发。皮肤转移常预示着预后不良。


消化道疾病的皮肤表现,重点是遗传性息肉、错构瘤和副肿瘤性疾病。将来我们继续看一下肠道炎性肠病、血管炎和免疫性疾病的的皮肤表现。


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