沙利度胺在皮肤科的应用

 沙利度胺(Thalidomide)又名反应停、酞咪脉啶酮、沙利窦迈、赛得(Thado),是研制抗菌药物过程中发现的一种具有中枢抑制作用的药物。

沙利度胺曾经作为抗妊娠呕吐反应药物在欧洲和日本被广泛使用,投入使用后不久,数据显示使用该药物的孕妇的流产率和海豹肢症畸胎率上升,致使该药物退出市场,该事件被称为反应停事件。

后来研究发现该药物有两种对映异构体,其中的R构型是安全的,而S构型有致畸型作用。但此前科学界没有意识到两种构型在人体内有不同的生理活性。

经一番改头换面,曾导致万余名畸形婴儿出生的沙利度胺再度进入医疗市场。不过这次,沙利度胺不再作为孕妇抗妊娠反应药物使用,而是用于多种癌症、炎症或与自身免疫相关的疾病中。

皮肤疾病有很多也会用到沙利度胺,而且治疗效果尚佳。本文介绍一下沙利度胺在皮肤科的应用及超说明书用药情况。

皮肤科应用

麻风结节性红斑

1965年,Sheskin发现沙利度胺对麻风病患者的自体免疫症状有治疗作用,这也是美国FDA批准的沙利度胺唯一的适应症。

Ⅱ型麻风反应是一种免疫复合物介导的反应,其特点 是TNF-α和IFN-γ水平升高,而沙利度胺可以抑制TNF-α和IFN-γ,从而抑制Ⅱ型麻风反应,对麻风结节性红斑非常有效。据研究发现,有效率可达90%以上,在数天内即可改善症状,2周内可达完全缓解,但是全身症状和体征可能需要更长时间才能改善。

剂量:300-400mg/d可以在48h内控制症状,建议维持初始剂量持续2周,如果症状没有反复,每2-4周减量50mg,维持量为50-100mg/d

卡波西肉瘤

无论是普通的卡波西肉瘤还是AIDS相关的卡波西肉瘤,沙利度胺都有效。

200mg/d连续3周,卡波西肉瘤可迅速缩小。

口腔溃疡

阿弗他口腔溃疡可自愈,沙利度胺用于治疗重症和顽固性的口腔和生殖器溃疡。

HIV感染的口腔溃疡,沙利度胺200mg/d治疗4周,55%的患者口腔溃疡痊愈,但是部分患者停药1月后复发。

白塞病

沙利度胺可以显著快速改善白塞病症状,溃疡愈合,复发率低。但是对眼部症状和关节炎效果不大。

剂量:400mg/d连续5天,200mg/d连续15-60天。随机双盲对照试验表明,100mg/d与300mg/d疗效相似。考虑到最小毒性和副作用,有人认为50mg/d最安全有效,60%的患者在2-3天后症状可以缓解。       

结节性痒诊

沙利度胺可以作为其他治疗方法的替代方案,对HIV阳性的结节性痒诊患者同样有效。

剂量:50-100mg/d,1月后无效可增加至100-300mg/d。

光化性痒疹

初始剂量300mg/d,每50天减量15mg,维持剂量50-100mg/周。

2周-2月内症状可以改善,停药后易复发。

扁平苔藓

重症难治性扁平苔藓可用沙利度胺治疗,剂量为25-300mg/d,平均4周内开始消退,3个月内完全缓解,随访6个月未见复发。

建议沙利度胺用于其他药物无效的顽固性病例,初始剂量为100mg/d,疗程3-4个月。

硬化性粘液水肿

少数病例报道使用100-200mg/d的沙利度胺治疗硬化性粘液水肿有效。

类脂质渐进性坏死

有病例报道称150mg/d的沙利度胺治疗类脂质渐进性坏死,4个月后症状明显改善。减量至50mg/d,1年后皮损完全消退,进一步减量至50mg,每周两次,治疗2年后无不良反应和复发。

移植物抗宿主病

沙利度胺可以有效治疗急性和慢性移植物抗宿主病,尤其是在泼尼松和环孢素治疗无效的情况特别有用。

沙利度胺可以作为异种基因骨骼移植后的慢性移植物抗宿主病的预防用药。

盘状红斑狼疮

作用机制是稳定溶酶体膜,抑制中性粒细胞产生羟基和自由基,抑制免疫球蛋白M的合成和沉积,抑制中性粒细胞的趋化和巨噬细胞的吞噬功能。

剂量:400mg/d,维持剂量25-50mg/d。

系统性红斑狼疮

沙利度胺可以作为SLE辅助用药,尤其对SLE的皮肤症状的改善效果更好,对于常规治疗方法无效的SLE也有效果。

干燥综合征

通过减少HLA-DR受体,肿瘤坏死因子受体、CXCRI和CXCRII的表达而起作用。

结节病

沙利度胺可以作为对常规治疗方法无效的皮肤结节病的替代用药,可以改善结节闰皮损。

坏疽性脓皮病

对于难治性的坏疽性脓皮病,沙利度胺有效,但需要维持很长时间以防止复发。

口腔癌前病变和口腔癌

沙利度胺可以治疗口腔癌,特别是继发于其他疾病的口腔癌,如口腔扁平苔藓、DLE,但需要更多的研究和临床试验。

其他

沙利度胺还可以用于以下多种皮肤疾病

  • 1型冷球蛋白血症性血管炎
  • Wegeners肉芽肿
  • 复发性利什曼病
  • 冷凝集素病
  • 免疫复合性血管炎
  • 良性皮肤淋巴样增生
  • 迟发性皮肤卟啉症
  • 痒疹性大疱性表皮松解症
  • Weber-Christian病
  •  窦性组织细胞增生伴巨大淋巴增生症
  • 克罗恩病的难治性外阴溃疡
  • 癌性恶病质
  • 结核相关的消瘦
  • 神经性疼痛
  • 穿孔性毛囊炎
  • Schnitzler综合征等

姑息疗法

沙利度胺具有镇静、止吐、解热、抗恶病质和潜在的镇痛作用,因此可以作为有此类症状的一些疾病潜在的姑息治疗药物。

剂量

成人剂量50-100mg/d,某些情况下可用到400mg/d,儿童为3-9.5mg/kg/d/。


各个疾病的具体剂量如下表


沙利度胺用于皮肤病的治疗剂量推荐

疾病

文献报道的剂量

治疗效果

麻风结节性红斑

治疗量300-400mg/d

维持量50-100mg/d

48h内控制症状

口腔溃疡

HIV感染患者200mg/d

正常人100mg/d

HIV感染者4周后一半以上患者症状缓解

正常人平均7-10天治愈

白塞病

100mg/d

口腔溃疡4周,生殖器溃疡8

卡波西肉瘤

200mg/d

3周后瘤体缩小

SLE

初始量100-200mg/d

维持量50-100mg/d

16周疗效达到最大

DLE

400mg/d,症状控制后每月减量50-100mg,维持量为25-50mg/d

2周内有效

结节性痒疹

50-100mg/d

1-2月后皮损减轻

光化性痒疹

100-300mg/d

大部分患者半月内症状改善

结节病

200mg/d持续2周,100mg/d持续11周,维持量每两天100mg

2周后症状改善

迟发性皮肤卟啉症

300mg/d持续1周,200mg/d持续12

4周内尿卟啉正常,2月内症状消退

扁平苔藓

100mg/d,疗程3-4个月

4周内开始消退,3个月内完全缓解

硬化性粘液水肿

100-200mg/d

有效

类脂质渐进性坏死

150mg/d

1年后皮损完全消退

坏疽性脓皮病

100-400mg/d持续5-10周,部分患者可能需要半年以上

 

移植物抗宿主病

200mg/d

 

朗格罕细胞组织细胞增生症

初始量50-200mg/d

维持量25mg每周2

 

多形红斑

初始量200mg/d

维持量50mg/d

 

不良反应

致畸是最常见的不良反应。

常见的不良反应有口鼻黏膜干燥、倦怠、嗜睡、眩晕、皮疹、便秘、恶心、腹痛、面部浮肿,可能会引起多发性神经炎、过敏反应等。

药物相互作用

本品能增强其他中枢抑制剂,尤其是巴比妥类药的作用。

与地塞米松合用发生中毒性表皮坏死松解症的危险性增加。

禁忌症

绝对禁忌是对沙利度胺过敏、妊娠和周围神经病变。

肝功和肾功不全、神经功能紊乱、胃肠功能不全、高血压和甲状腺功能减退患者也应慎用。

监测项目

疗前

知情同意,向患者详细说明可能的不良反应。女性服药前后1个月内避孕。由于沙利度胺对精子发育影响尚不清楚,男性治疗前后1月内建议也避育。

治疗前进行全面检查,尤其是神经系统检查。除常规检查外,还应进行一些特定的检查,如妊娠、血常规、HIV、肌电图或神经传导速度等检查。

治疗期间

神经系统检查1次/月,连续3月,后每隔6个月进行一次。

每半年检查一次肌电图或神经传导速度检查一次,或每增加10g累积量时重复检查一次。

HIV阳性患者,须在每1和3个月时行HIV RNA检查,之后每3个月重复一次。

不建议治疗期间献血。

停药指征

如果出现以下情况,建议停止治疗。

  • 患者依从性差
  • 妊娠
  • 感觉异常
  • 感觉神经动作电位下降40%以上
  • 中性粒细胞绝对计数不足750/ml

发展历史

1953年,瑞士诺华制药的前身ciba药厂首先合成了沙利度胺,他们本来打算开发一种新型抗菌药物,但是药理试验显示沙利度胺并无任何抑菌活性,ciba便放弃了对它的进一步研究。

在Ciba选择放弃的同时,联邦德国(西德)药厂格兰泰(Grünenthal GmbH)开始投入人力物力研究沙利度胺对中枢神经系统的作用,发现该化合物具有一定的镇静催眠作用,还能够显著抑制孕妇害喜等妊娠反应。

1957年10月,反应停正式投放欧洲市场,不久后进入日本市场,由大日本制药(现在的大日本住友制药)生产。在此后的不到一年内,反应停风靡欧洲、日本、非洲、澳洲和拉丁美洲。

1960年,有医生发现欧洲新生儿畸形比率异常升高,当这一数据引起大多数人注意之后,有学者展开了流行病学调查,发现新生儿畸形的发生率与沙利度胺的销售量呈现一定的相关性,遂对反应停的安全性产生怀疑。在之后的毒理学研究显示,沙利度胺对灵长类动物有很强的致畸性。1961年11月,格兰泰撤回联邦德国市场上所有反应停,不久其他国家也相继停售,期间由于沙利度胺有万余名畸形胎儿出生。由于这一事件,格兰泰支付了1.1亿西德马克的赔偿。这一事件被称作反应停事件,该事件让科学界意识到药物的立体异构体在人体内有不同的生理活性,也对人们认识药物不良反应以及建立完善的药品审批和不良反应检测制度起到了重要作用。

1965年,一名以色列医生发现反应停对麻风病患者的自体免疫症状有治疗作用(在抗生素杀死麻风细菌后,免疫系统攻击死去的细菌,同时也攻击人体自身),此后的研究显示,沙利度胺对卡波济氏肉瘤、全身性红斑狼疮、多发性骨髓瘤等具治疗作用。进一步的研究显示,沙利度胺分子结构中含有一个手性中心,从而形成两种光学异构体,其中构型R-(+)的结构有中枢镇静作用,另一种构型S-(-)的对映体则有强烈的致畸性,通过分离手性异构体可以将沙利度胺的致畸性风险降至最低。

1998年7月16日,美国联邦食品和药品管理局批准沙利度胺作为一种治疗麻风结节性红斑的药物上市销售。

作用机制

沙利度胺的确切作用机制尚未完全明确,可能的机制有以下几个方面。

抗炎和免疫调节

沙利度胺大部分生物学效应与其抗炎、免疫调节和抑制血管生成有关。沙利度胺可以抑制淋巴细胞和中性粒细胞的趋化作用,并调节细胞因子而抑制中性粒细胞和巨噬细胞的吞噬功能。沙利度胺通过促进TNF-α 信使RNA的降解而抑制TNF-α。沙利度胺还可以减少辅助性T细胞数量,增加CD8+T细胞数量,从而降低CD4+/CD8+的比率。

抗肿瘤

沙利度胺通过抑制血管内皮生长因子及抑制血管生成而具有抑制肿瘤作用,同时沙利度胺还有止吐作用,可以作为癌症患者化疗的止吐药。

镇静催眠作用

沙利度胺的镇静作用而不伴随麻醉作用。

其他

减少细胞粘附分子和主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex,MHC)MHC-Ⅱ类抗原的表达。抑制前列腺素E2和F2、组胺、血清素和乙酰胆碱。

参考文献
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