环磷酰胺在皮肤科的应用

环磷酰胺是一种抗肿瘤药物，毒性和不良反应发生率较低。除了肿瘤化疗，严重的自身免疫性疾病也使用到环磷酰胺。

环磷酰胺具有强大的细胞毒性作用和免疫抑制作用。最早用于肿瘤的治疗，后因此免疫抑制作用而用于自免疫性疾病，如狼疮、硬皮病和血管炎等，但是其在自身免疫性疾病中的具体作用机制还不十分清楚。

因此环磷酰胺在皮肤科多用于一些较严重的疾病，研究表明，冲击疗法可降低其毒性。本文介绍一下环磷酰胺在皮肤科中的应用情况。

作用机制

环磷酰胺在体外无活性，进入体内被肝脏或肿瘤内存在的过量的磷酰胺酶或磷酸酶水解，变为活化作用型的磷酰胺氮芥而起作用。其作用机制与氮芥相似，与DNA发生交叉联结，抑制DNA的合成，也可干扰RNA的功能，属细胞周期非特异性药物。本品抗瘤谱广，对多种肿瘤有抑制作用。

淋巴细胞对环磷酰胺的敏感性不同，B淋巴细胞对环磷酰胺的敏感性要高于T细胞。环磷酰胺用于治疗皮肤疾病的具体机制尚不完全清楚，有人认为可能与细胞调亡、抑制B淋巴细胞，减少细胞因子和免疫球蛋白等有关。

药代动力学

环磷酰胺口服易吸收，迅速分布全身，约1小时后达血浆峰浓度，在肝脏转化释出磷酰胺氮芥，其代谢产物约50%与蛋白结合。静注后血浆半衰期4-6小时，48小时内经肾脏排出50%-70%，其中68%为代谢产物，32%为原形。

给药和剂量

环磷酰胺通常与糖皮质激素一起使用，目的是缓解病情，减少激素用量。

口服1-5mg/kg/d，持续时间不一定。环磷酰胺冲击疗法通常500mg或10-15mg/kg，500ml氯化钠静滴，一月1次。

一些专家建议可逐步增加剂量，最初10mg/kg，然后12.5mg/kg，第三次起15mg/kg，在此基础上维持给药。患者症状控制稳定后，静滴频率可延长，每2-3月一次。

不良反应

环磷酰胺也一些副作用或严重的不良反应，如恶心、呕吐、消化道反应、脱发、嗜睡、感染风险增加、致畸、不育、骨髓抑制、口腔炎和膀胱炎等。而且环磷酰胺本身也是致癌物质，长期使用可能也会使得身体对抗感染的能力下降，可能会有转移性的膀胱癌发生。

• 骨髓抑制：白细胞减少较血小板减少为常见，最早在用药后1-2周，多在2-3周后恢复。
• 胃肠道反应：包括食欲减退、恶心及呕吐，一般停药1-3天即可消失。另外对肝功有影响。
• 泌尿道反应：当大剂量环磷酰胺静滴，而缺乏有效预防措施时，可致出血性膀胱炎，表现为膀胱刺激症状、少尿、血尿及蛋白尿，系其代谢产物丙烯醛刺激膀胱所致，但环磷酰胺常规剂量应用时，其发生率较低。
• 心脏：充血性心力衰竭、心肌炎较少见，但可致命。
• 肺脏：少见，间质性肺炎或肺纤维化，与与肺毒性相关的累积量范围为30g-250g
• 其他反应：脱发、口腔炎、中毒性肝炎、皮肤色素沉着、月经紊乱、无精子或精子减少及肺纤维化等。

下表监测和预防环磷酰胺副作用的注意事项和建议。

环磷酰胺副作用监测和预防建议
治疗前	告知患者可能的风险、益处和可能的替代治疗方案。评估患者的生育要求，排除妊娠和哺乳。 检查血常规、尿常规、肝肾功能，胸片或CT检查
治疗中	口服	冲击疗法
	睡前排空膀胱 晨起顿服 大量饮水，建议3L/d 必要时使用止吐药 注意避孕	止吐 每个冲击治疗后10-14天复查血常规
	监测血常规1-2次/周，后期可1-3次/月 白细胞低于4000/ml时注意减少剂量
	尿常规从1-4次/周到3次/月不等 建议6-12次/月尿细胞学检查
	血尿或尿细胞学检查异常时行膀胱镜检查
	肝功3次/月
	其他：肺孢子菌肺炎等
治疗后	膀胱癌相关长期间歇性监测，如尿常规

禁忌症

抗癌药物，必须在有经验的专科医生指导下用药。凡有骨髓抑制、感染、肝肾功能损害者禁用或慎用。对本品过敏者禁用。妊娠及哺乳期妇女禁用。

皮肤科应用

大疱性皮肤病

天疱疮

天疱疮的主要治疗是激素，除此之外，硫唑嘌呤和霉酚酸酯（骁悉）是一线辅助治疗药物，环磷酰胺是二线治疗药物。

Pasricha等人1995年使用环磷酰胺和地塞米松冲击疗法治疗天疱疮。地塞米松100mg/d连续3天，同时给予环磷酰胺500mg-1000mg或10-15mg/kg一次，每月一次，持续6个月。环磷酰胺也可口服，50mg/d。Saha等人使用甲强龙1g/d静滴连续3天，第二天给予500mg的环磷酰胺，每月一次，治疗难治性天疱疮。

有些研究报道了环磷酰胺口服和静滴治疗严重性和难治性天疱疮的优势之处。101例中重度寻常型天疱疮患者，单独使用泼尼松（1.1-1.5mg/kg），泼尼松或与硫唑嘌呤1.1-1.5mg/kg/d）联合使用，或与环孢素（2.5-3mg/kg/d）、环磷酰胺（1.1-1.5mg/kg/d）联合使用。研究发现环磷酰胺缓解时间明显缩短，平均4.9±6.9月，泼尼松组7.2±13.1月，联合硫唑嘌呤组6.8±10.5月，联合环孢素组8.1±11.8月，各组之间有统计学差异。

环磷酰胺口服作为辅助治疗可以减少泼尼松用量，与泼尼松单独使用相比，联合使用可以缩短病程。

环磷酰胺累积量不般不超过15g，副作用少，5-18年后也无出血性膀胱癌的发生。如果累积量过高，如有一研究发现环磷酰胺累积量50-70g，20%的患者15年后有短暂性血尿，并且有一个患者发现了膀胱癌。

环磷酰胺冲击疗法累积量更小，其应用于天疱疮治疗的报道越来越多。环磷酰胺冲击疗法可以显著减少激素用量，可以显著缩短病程和延长缓解时间。

为减少副作用，可以联合使用美司钠（Mesna）。

大疱性类天疱疮

研究发现环磷酰胺（50mg/d，5名增加到100mg/d）治疗大疱性类天疱疮的完全缓解（原发皮损减少，无新发皮损）为58%，部分缓解（无新发皮损，但原发皮损无明显减少）为21%。常见副作用是白细胞减少和贫血。

环磷酰胺剂量一般为1-2mg/kg，平均控制时间为8周。

血管炎

韦格纳肉芽肿（Wegener’s granulomatosis，WG）

韦格纳肉芽肿（Wegener's granulomatosis，WG，肉芽肿伴多发性血管炎）是一种坏死性肉芽肿血管炎，病变累计全身小动脉、静脉及毛细血管，上、下呼吸道及肾最常受累。对轻型或局限型早期病例可单用糖皮质激素治疗，若疗效不佳应尽早使用环磷酰胺。对有肾受累或下呼吸道病变者，开始治疗即应联合应用糖皮质激素与环磷酰胺。

环磷酰胺2mg/kg/d联合激素治疗的缓解率为75%。冲击疗法15mg/kg，每2-3周一次，持续6个月，副作用更低，最终累积量更小。

症状缓解后，可以使用甲氨喋呤或硫唑嘌呤进行维持。

嗜酸性肉芽肿伴多发性血管炎（Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA，以前称为Churg-Strauss综合征）和结节性多动脉炎（polyarteritis nodosa，PAN）

环磷酰胺可以作为严重EGPA的辅助治疗，研究发现可以减少激素的副作用，诱导缓解的率更高。

荨麻疹性血管炎

环磷酰胺联合激素冲击疗法和环磷酰胺口服疗法（50mg/d）可以控制和显著改善病情。

白塞病

环磷酰胺仅限于治疗危及生命的白塞病。有人报道环磷酰胺治疗坏疽性脓皮病病例。

结缔组织病

红斑狼疮

环磷酰胺可以用于治疗红斑狼疮，尤其是合并狼疮性肾炎时，环磷酰胺更是推荐疗法。

有研究环磷酰胺冲击疗法（50mg/kg，连续4天），大部分都得到了明显缓解。对于激素+羟氯喹或硫唑嘌呤治疗3-4个月无效的患者，其中大部分（4/6）患者在7-12个月内完全缓解，2名患者部分缓解。

系统性硬皮病

甲氨喋呤可用于早期系统性硬皮病皮肤受累时使用，环磷酰胺推荐用于系统性硬化和间质性肺炎时使用。

对于伴有间质性肺病的系统性硬化病患者，口服 环磷酰胺（≤2mg/kg，持续6-12个月）可以改善皮肤症状。另一研究发现环磷酰胺2-2.5mg/kg/d联合甲强龙30mg/d治疗系统性硬皮病1年，大多数患者皮肤症状明显改善。

皮肌炎

150mg/d或冲击疗法750mg/月

小结

总之，环磷酰胺在皮肤科的应用范围比较广，冲击疗法效果好，副作用更小，推荐使用。一般冲击疗法为每1月1次，每次用量500mg或10-15mg/kg，500ml氯化钠静滴，一月1次。也可口服，剂量一般为1-5mg/kg/d。维持治疗时间不一定，需根据患者病情而定。患者病情稳定后可逐渐减少剂量，冲击疗法可拉长间隔时间。后期视情况可逐步停药或换用副作用更小的药物维持治疗。

下表是环磷酰胺在皮肤科应用及证据等级。总体而言，还是缺少高质量的RCT研究，这需要我们在今后的工作中进一步进行深入细致的研究。

环磷酰胺在皮肤科的应用及证据等级
疾病	证据等级
寻常型和落叶型天疱疮	Ⅱ-Ⅳ
妊娠类天疱疮	病例报道
大疱性类天疱疮	Ⅳ
口腔黏膜外黏膜性类天疱疮	Ⅳ
自身免疫性血管炎
肉芽肿伴多发性血管炎	Ⅱ
嗜酸性肉芽肿和结节性多动脉炎	Ⅱ
系统性低补体性荨麻疹血管炎	Ⅳ
严重皮肤型红斑狼疮	Ⅲ，Ⅳ
系统性硬皮病累及皮肤	Ⅱ，Ⅲ
皮肌炎	Ⅳ
复发性多软骨炎伴肾小球肾炎	病例报道
原发性皮肤T细胞淋巴瘤/蕈样肉芽肿	II
大疱性药疹	IV
SJS和TEN	IV
坏疽性脓皮病	IV
Sweet综合征	IV
持久隆起性红斑	IV
坏死性黄色肉芽肿	病例报道
慢性荨麻疹	病例报道，IV
泛发性角化棘皮瘤	病例报道，IV
组织细胞吞噬性脂膜炎	病例报道，IV
粘液水肿性苔藓/硬化性黏液水肿	病例报道
多中心网状组织细胞增生症	病例报道，IV
朗格汉斯细胞组织细胞增多症	病例报道，IV
重症特应性皮炎	IV
播散性黄瘤	病例报道
皮肤结节性淀粉样变	病例报道

参考文献

Monach PA, Arnold LM, Merkel PA. Incidence and prevention of bladder toxicity from cyclophosphamide in the treatment of rheumatic diseases: a data-driven review. Arthritis Rheum.2010; 62: 9–21.
Fox LP, Pandya AG. Pulse intravenous cyclophosphamide therapy for dermatologic disorders. Dermatol. Clin. 2000; 18:459–73.
Werth VP. Pulse intravenous cyclophosphamide for treatment of autoimmune blistering disease. Is there an advantage over the oral route? Arch. Dermatol. 1997; 133: 229–30.
药典在线. 注射用环磷酰胺说明书. http://www.newdruginfo.com/sms/hz051.htm
Richmond R, McMillan TW, Luqmani RA. Optimisation of cyclophosphamide therapy in systemic vasculitis. Clin. Pharmacokinet. 1998; 34: 79–90.
Bressan AL, da Silva RS, Fontenelle E et al. Immunosuppressive agents in dermatology. An. Bras. Dermatol. 2010; 85: 9–22.
9. Meurer M. Immunosuppressive therapy for autoimmune bullous diseases. Clin. Dermatol. 2012; 30: 78–83.
Pasricha JS, Khaitan BK, Raman RS et al. Dexamethasone cyclophosphamide pulse therapy for pemphigus. Int. J. Dermatol. 1995; 34: 875–82.
Saha M, Powell AM, Bhogal B et al. Pulsed intravenous cyclophosphamide and methylprednisolone therapy in refractory pemphigus. Br. J. Dermatol. 2010; 162: 790–7.
Kim, J. and J. J. Chan (2017). "Cyclophosphamide in dermatology." Australas J Dermatol 58(1): 5-17.