梅毒的治疗进展

梅毒是由梅毒螺旋体引起的性传播疾病,青霉素的发明,使梅毒的发病率和死亡率明显下降,2000年左右梅毒发病率下降到最低以后。但是现在梅毒的发病率又出现逐渐上升的趋势。且多是潜伏梅毒或晚期梅毒。


梅毒是一个重要的公共卫生问题,及时诊断和治疗是最有效的防治方法。如果不经治疗,1/3强的患者会发展为晚期梅毒。晚期梅毒会对心血管和中枢神经系统造成不可逆转的损伤。如果孕妇感染梅毒而不积极的处理,会发生死胎、新生儿死亡、低体重、早产和先天性梅毒可能。


梅毒的治疗一直首选青霉素,但是不同分期的梅毒治疗方案仍存在着诸多疑问,而且因为梅毒螺旋体不能正常培养,所以尚无金标准来判愈。现在只能使用血清学的方法来判定患者是否治愈,造成了很多研究之间的结果不一致。

本文介绍一下梅毒最新治疗进展。

梅毒分型和分期

梅毒分型和分期具体可以参阅:梅毒防治科普知识

梅毒的实验室检查检查

梅毒的检查分为非梅毒螺旋体抗原血清学试验和梅毒螺旋体抗原血清学试验,具体可参阅:梅毒的实验室检查

血清滴度

通常使用梅毒非特异性的抗体滴度来监测治疗反应,一般认为抗体滴度下降4倍(如从1:32下降到1:8)说明治疗有效。但是最近的一份研究发现,20%的患者在治疗后2周内出现滴度增加至少1倍的情况,可能的情况是低估了这些患者的初始滴度。

同时感染HIV也会导致治疗的不确定性,因为感染HIV的患者,血清反应可能慢于实际的治疗反应。

血清固定

血清固定指在充分的驱梅治疗情况下,非梅毒螺旋体抗体滴度不能恢复为阴性。当患者治疗后非梅毒螺旋体抗体下降不足2倍有时也称为血清固定。血清固定的时间界定尚无统一明确的规定,现在多数人认为治疗后一年。

相当一部分患者(15%-41%)在治疗后出现血清固定,血清固定再次驱梅治疗效果欠佳研究发现只有27%的患者实现了转阴。


血清固定的原因可能有很多,如持续的低水平梅毒感染、宿主抗体对螺旋体感染反应的不同,非梅毒螺旋体炎症反应引起的组织损伤等等。 

很多因素也会影响血清固定。

  • 性别:女性易发生血清固定,男性血清学转阴率是女性的2倍。
  • 年龄:不足23岁人血清学转阴率是最高,23-29岁相对较低。
  • 初始滴度:初始RPR滴度较高或较高的患者均易转阴,但初始滴度为1:8和1:16的患者在1年内血清学转阴率较低。
  • 梅毒分期:血清转阴率从高到低依次为原发性梅毒、继发性梅毒、隐性梅毒和三期梅毒

研究发现,非梅毒螺旋体抗体滴度会随着时间的延长而逐渐下降。3个月时血清转阴率为59.8%,6个月时64.1%。超过半年如果未转阴,血清滴度下降就不明显了。12个月时血清转阴率为65.6%,与6个月时相差不大。因此6-12个月不同时间点的血清转阴率差异不明显,统计学无明显差异。

研究发现,初始RPR测试较低或较高更能转阴。RPR初始滴度为1:1的患者,转阴率为80.1%,RPR初始滴度≥1:32的患者,12个月转阴率为60.8%,而初始滴度为1:8的患者血清转阴率仅为49.1%。

梅毒的治疗

20世纪50年代起,开始使用苄星青霉素治疗梅毒,经过数十年历史,证明了其有效性和优越性。

梅毒苄星青霉素治疗流程图如下 


 

注a:即使脑脊液检查结果阴性,如果有神经症状,临床医生应当按照神经梅毒进行治疗。图片源自Clement ME @ JAMA

早期梅毒

早期梅毒单剂苄星青霉素240万单位即可,迄今为止据估计治疗失败率为5%。1956年Smith等人研究发现单剂苄星青霉素G对早期梅毒的疗效与多次注射普鲁卡因青霉素或单硬脂酸铝(一种长效制剂,已不再广泛使用)疗效没有区别。随访2年,94.5%-100%的患者血清转阴。同样,有人研究发现单次苄星青霉素G与多次青霉素的治疗方案预后无差异。有些研究报道多次注射比单次注射有优越性,但这些研究因缺乏对照组或未能排除再感染等情况,研究质量值得商榷。

1997年Rolfs等人进了一项唯一大型随机对照试验,这项研究比较了240万U单次治疗和强化治疗(注射苄星青霉素G同时口服阿莫西林/丙磺舒),结果发现两组之间的疗效没有差异。本研究中治疗失败定义为要求非梅毒螺旋体滴度在3个月内下降4倍,因此每组的治疗失败率都较高,分别为18%和17%。1名同时感染HIV患者出现临床复发。本研究的失访率也较高,1年失访率达52%,因此最终结论也是有限的。

最近有多个随机对照试验比较了单次苄星青霉素240万单位和非青霉素方案治疗早期梅毒的有效率,研究发现苄星青霉素240万单位治疗早期梅毒的治愈率很高。如Riedner等人研究发现单次苄星青霉素240万单位治疗早期梅毒,95%的患者达到血清学转阴,其中大多人还是高滴度,推测可能为早期潜伏梅毒。Hook等人研究发现,单次苄星青霉素240万单位治疗,79%的患者在6个月内达到了血清转阴。一些回顾性的研究也证实了这一点。

晚期梅毒

晚期梅毒缺乏高质量的研究。因为在感染后期,梅毒螺旋体分裂的更慢,因此有人假设晚期梅毒可能需要更长时间更多剂量的青霉素。但这一假设的有效性尚未得到严格评估。

晚期梅毒一般使用苄星青霉素240万单位深部肌肉注射,每周一次,疗程3次。

其他治疗方法

梅毒的非青霉素治疗的研究主要是小样本的回顾性研究。红霉素因耐药和耐受性差不再推荐作为梅毒的推荐替代药物。

多西环素、头孢曲松、阿奇霉素是青霉素的替代治疗药物。

多西环素

多西环素也称「强力霉素」「脱氧土霉素」或「去氧土霉素」,是四环素类的广谱抗生素。多西环素能与tRNA结合,从而达到抑菌的效果,通常用于治疗各种细菌及原生动物的感染,可以用于肺炎、粉刺、衣原体感染、伪膜性结肠炎、早期莱姆病、霍乱、淋病、梅毒等病。也可以配合奎宁使用来治疗疟疾,或是预防疟疾。

数个小样本和回顾性研究发现,多西环素/四环素是早期梅毒的有效治疗方法,血清转阴率可达83%-100%。

大多数研究使用口服多西环素,每天两次,疗程14天。本方案同样对HIV感染者有效,有效率为73%-89%。

多西环素的优势在于本药同时具有抑制其他性传播疾病感染,缺点是服药次数多,患者依从性较差。

常见的副作用有腹泻、恶心、呕吐、红色皮疹,以及比较容易晒伤的风险。若在怀孕时服用或是儿童服用,可能会改变儿童牙齿的颜色。若在母乳喂养时服用可能没有问题。

头孢曲松钠

头孢曲松第三代的头孢菌素,药理为抑制细菌细胞壁的制造,是一种可用于治疗如革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌等多种细菌感染的抗生素,包括中耳炎、心内膜炎、脑膜炎、肺炎、骨关节炎、腹腔内感染、皮肤炎、泌尿道感染、淋病和骨盆腔发炎。有时也会在手术前和咬伤后使用,以防止感染。 头孢曲松可以通过静脉或肌肉注射。

数个小样本研究肌肉注射头孢曲松治疗早期梅毒,发现其疗效可与苄星青霉相似。1-2g/日,疗程10-15天,血清转阴率达65%-100%。

HIV感染者转阴率最低,因此治疗失败案例多是HIV感染的潜伏梅毒患者。

此药常见的副作用包括注射部位疼痛和过敏反应。其他可能的副作用包括伪膜性结肠炎、溶血性贫血、胆石症和癫痫。此药不建议用于对青霉素过敏的患者,但副作用较轻的患者除外。如采用静脉注射方式时,不应同时从静脉输注钙。初步证据显示此药用于怀孕和哺乳期间是相对安全的。

阿奇霉素

阿奇霉素是一种属于大环内酯的抗生素,借由降低蛋白质生成以抑制细菌增殖。可用以治疗许多细菌感染的抗细菌药,包含中耳炎、链球菌性咽炎、肺炎、旅行者腹泻以及其他病症如肠胃炎,也可治疗许多性感染疾病,包含衣原体感染疾病和淋病,另外也可用以治疗疟疾。

随机临床试验表明口服阿奇霉素(1-2g/次)治疗早期梅毒有效,大部分数据来自非洲人群的研究。

阿奇霉素耐药会导致治疗失败,因此这也限制了该药在许多地方治疗梅毒的有效性。

常见的副作用包含恶心、呕吐、腹泻及食欲不振,也可能引发过敏反应或伪膜性结肠炎。目前未能断言对母乳喂养患者是否有不良影响,但目前看来倾向于无虞;对怀孕患者则未发现不良影响。

吉海反应

吉海反应是有效的抗生素治疗后体内的梅毒螺旋体被杀死后,在血液中释放出大量的脂多糖引发的的一类炎症反应。通常在早期梅毒治疗后24h内发生,表现为发烧、全身不适、头痛、肌肉疼痛等症状。


梅毒性损害可暂时加重,内脏及中枢神经系梅毒症状显著恶化。如果是心血管梅毒及神经梅毒患者可发生严重后果,甚至危及生命。如在冠状动脉口、主动脉瘤壁及脑,吉海反应可导放这些解剖部位的损害迅速愈合形成瘢痕,而危及生命。

吉海反应大多在患有早期梅毒的病人中发生。可以使用退烧药,但预防性使用不能够避免吉海反应。吉海反应还可能导致孕妇早产或者胎儿窘迫。但这些所有这些症状不能成为取消或延误治疗理由。​

​吉海氏反应和药物过敏反应易混淆。吉海氏反应是一个自限性过程,应与青霉素过敏反应相区别。为避免吉海反应,可在青霉素注射前一日口服泼尼松。

青霉素过敏

虽然有上述多种药物可以作为梅毒的替代治疗药物,但是仍然建议苄星青霉素是梅毒一线治疗用药。甚至在青霉素过敏的情况下,建议首先青霉素脱敏后再选用青霉素。

下列情况首选青霉素脱敏。

  1. 神经梅毒
  2. 三期梅毒
  3. 妊娠梅毒
  4. 先天性梅毒婴幼儿

神经梅毒

神经梅毒的治疗需要脑脊液中的抗生素维持在长期足量一个水平,因此不应使用苄星青霉素G,因为该药不能在脑脊液中达到足够的杀菌浓度。

水剂青霉素可在脑脊液中达到足够的浓度,因此是神经梅毒的首选治疗药物。

普鲁卡因青霉素也能在脑脊液中达到杀灭螺旋体的浓度,但是需要多次肌肉注射,比较痛苦,而且需要每天配合口服丙磺舒4次,因此该药也不是首选药物。

药物

用法

脑脊液中药物浓度

说明

苄星青霉素G

肌注

溶解度低,在注射部位缓慢释放,注射4周内可在血液中检测到

普鲁卡因青霉素

肌注

溶解缓慢,血液中可维持4h,然后15-20h内逐渐降解

水剂青霉素

肌注或静滴

半衰期42分钟

青霉素过敏的患者,神经梅毒治疗很困难。首先青霉素脱敏可能是个最好的选择。头孢曲松2g/d肌注或静滴,连续10-14天是一种替代方法,但是疗效证据有限。青霉素和头孢曲松的交叉过敏反应风险可以忽略不计,但是如果有需要,可以进行β-内酰胺皮试和进行脱敏。

HIV感染

梅毒和HIV感染关系密切。最近研究发现,美国梅毒病例增加大多发生在男男性接触人群,据报道,一期和二期梅毒男男性接触者中,同时伴有HIV感染率高达50%-70%。

梅毒同时伴有HIV感染会减少血清转阴率,增加发展为神经梅毒风险。因此有人建议对早期梅毒增加疗程,苄星青霉素240万U每周一次治疗3次。但是有研究发现,单次治疗与3次青霉素治疗,血清转阴率无显著差异。驱梅的同时使用抗逆转录病毒治疗是增加治疗成功性和避免进展为神经梅毒最有效的方法。

梅毒也会影响HIV感染。据报道HIV患者感染梅毒,HIV病毒复制增加,CD4细胞计数减少。这更说明驱梅的同时需要抗逆转录病毒治疗的重要性。

HIV感染和神经梅毒

HIV感染会增加神经梅毒的风险。

HIV感染者的神经梅毒与普通神经梅毒治疗一样,需要脑脊液中足量的青霉素浓度以达到杀灭螺旋体的目的。

​但是有研究发现普通神经梅毒所推荐的青霉素疗法,60%的HIV感染者无效。头孢曲松1-2g/d静滴持续10天,可能是HIV感染者神经梅毒较有效的方法。

有研究发现,CD4细胞计数较低(<200/ml)的HIV感染者,脑脊液VDRL滴度转阴率较少。因此同时抗逆转录病毒治疗是促进HIV感染者神经梅毒恢复比较有效的方法。

妊娠梅毒

孕妇发生吉海反应的可能性较大,可引起早产或胎儿宫内窘迫。妊娠梅毒治疗前应小心这一可能的后果,但不应该推迟治疗或停止治疗。不推荐妊娠梅毒使用多西环素和阿奇霉素治疗,如果青霉素过敏,有研究表明头孢曲松有效,但未进行对照实验。

虽然有多个梅毒的治疗指南和共识发布,但是梅毒的治疗仍有许多未解决的问题。现在的梅毒治疗缺乏高质量的研究,尤其是晚期梅毒和神经梅毒,多是专家意见或临床经验。目前的指南或共识推荐的治疗方案基本是成功的,青霉素应该作为梅毒治疗的首选药物,未来几年甚至也会如此。如果青霉素过敏可以考虑选用头孢曲公、多西环素或阿奇霉素。注意阿奇霉素有效的研究多来自非洲,我国可能因阿奇霉素耐药性会出现治疗效果欠佳的可能。多西环素孕妇禁用。头孢曲松不失为一种选择。

 

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参考文献
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