白癜风发病机制和分类新进展

白癜风是一种常见的自身免疫性疾病,因皮肤中的黑素细胞遭到破坏而导致脱色。白癜风常可发生身体任何部位,但是发生在暴露部位会对患者心理造成巨大影响。

白癜风对患者的健康无明显的影响,但是对患者的心理有巨大的影响。

病史1-2年以上的白癜风治疗效果比新发白癜风效果更差。因此,得了白癜风要及早治疗、鼓励治疗是取得更好疗效的基础。

本文介绍一下白癜风的典型和不典型表现,疾病的活动、预后和治疗反应。疾病的相关危险因素及目前对发病机制的研究进展。

流行病学和生活质量

白癜风的发病率较难估计,因为白癜风对患者的健康无明显的影响,有的白癜风可能不就诊。

根据一些研究,估计世界人群的白癜风发病率在0.5-2%,无明显的人种和性别差异。近一半的患者在20岁之前发病,其中一些在10岁之前发病。

白癜风是一种「毁容」性疾病,对患者心理具有巨大的影响。

研究发现,白癜风影响患者生活质量。白癜风患者的心理障碍,与其他皮肤病相似,如银屑病和特应性皮炎。

皮肤生活质量量表(Dermatology Life Quality Index,DLQI)有10个问题,旨在研究皮肤病对患者生活质量的影响程度,得分从0(无影响)到30(极度影响)之间。

研究发现,不同的文化群体白癜风患者的DLQI评分差异明显。如比利时的DLQI评分为4.95,印度白癜风治疗成功者得分为7.06,但是治疗失败得分达13.12。

皮肤科医生应注意白癜风患者的心理状况,如发现有心理障碍,建议患者咨询心理门诊。

临床分类

白癜风的临床特点是皮肤和毛囊色素脱失,表现为白斑,可发生在身体任何部位,常出现在曝光部位,如面部和四肢。

皮肤白皙患者白斑常首先发现于曝光部位。因为曝光部位正常皮肤晒黑后,白斑更明显。有些因素与疾病的发生有关,如重度晒伤、妊娠、创伤和心理压力。

局部型白癜风包括局灶型白癜风和黏膜型白癜风。局灶性白癜风指孤立、面积较小(10-15 cm2)的白斑,无明显的单侧节段性分布,至少2年内无进展。

黏膜白癜风常指发生于口腔或生殖器黏膜的白癜风。

面肢型白癜风通常指白斑局限于头和手足。

累及手指和足趾远端远端、口唇鼻孔常为「唇肢型」,常见于南亚,治疗效果差。

全身型指累及几乎全身(80%以上体表面积),甚至可能包括体毛。

职业性、接触性或化学性白斑病指接触酚类和类似化合物而引起色素脱失。虽然最初白斑发生于接触部位,但是非接触部位也可能发病,组织学检查很难与白癜风相区别,因此化学诱导的白斑归为化学性白癜风

节段型白癜风因黑素细胞的缺失而导致单侧白斑,呈线状或块状分布。节段型白癜风与镶嵌型皮肤病最相似,表明黑素细胞发育过程中可能受到体细胞突变影响。

注:镶嵌现象是指从单一受精卵发育而成的同一个体的细胞有不同的遗传组成、染色体结构或染色体数目的现象。镶嵌现象可以和嵌合体相对比,在嵌合体的胚胎发育早期,多个受精卵相融合而导致同一个体中不同基因型的出现。

节段型白癜风常累及面部,进展迅速,但是不经治疗可自我稳定。节段型白癜风发病率是其他类型的1/10,早期出现白发是其中的一个特点。大多数(87%)的患者在30岁之前发病,有些人可能在出生后6周就发病。本型治疗效果差,可能与白发,缺少黑素细胞有关。

节段型白癜风极少数情况下可在原发皮损外出现新的白斑,可称为混合白癜风。混合型白癜风的节段性分布的白斑对紫外线光疗效果差,但非节段分布的白斑光疗效果好。伴有晕痣、白发和节段型白癜风初发于躯干部的更易发展为混合型白癜风。

2012年国际共识认为,单纯「白癜风」这个词指除节段型白癜风之外的所有白癜风。

白癜风分类

分型

亚型

白癜风

面肢型、局灶型、黏膜型(1个以上黏膜部位)、泛发型、全身型、混合型、罕见型

节段型/未定类/未分类

单节段型和多节段型


晕痣

晕痣也叫萨顿痣(Sutton nevi),特点是痣周围色素脱失,形成白晕。白癜风患者更易常见,是正常人的8-10倍。

多发性晕痣是自身免疫针对痣巢的攻击的标志,发生白癜风的风险增加,尤其是有白癜风家族史的患者。

白癜风伴先天性色素痣或晕痣患者,肢端皮损较少,其皮损向心性分布概率较大。

黑素瘤白癜风患者

黑素瘤患者可见表皮色素脱失。无论是自发或治疗黑素瘤引起的,这都是一个预后较好的标志。

过去认为这种脱色与白癜风有区别,但是色素脱失的临床表现和组织病理都与白癜风无法区别。此外与白癜风类似,黑素瘤患者的色素脱失也是由自身反应性的CD8+T细胞介导,T细胞通过识别与白癜风直接重叠的黑素细胞特异性抗原而攻击和杀灭黑素细胞。

疾病活动的临床标志

疾病活动的临床标志有同形反应、三色白癜风、炎性皮损、彩色纸屑 (Confetti-like)样色素脱失。

如果出现同形反应,白癜风累及面积更大,治疗效果更差。

三色白癜风单块皮损与周围正常皮肤形成典型三色性,即皮损中央呈纯白色,周围绕以浅白色中间带,周边是外观正常皮肤。当然还有在正常肤色皮肤上,部分皮损呈纯白色,部分呈浅白色;或在正常肤色皮肤上,纯白色与浅白色皮损混杂、交织存在;或浅白色中间带不是围绕在纯白色皮损周围,而位于纯白色皮损的某一侧边缘。

三色白癜风代表白癜风处于活动期,病理快速进展。

​图片来源:Rodrigues, M., K. New discoveries in the pathogenesis and classification of vitiligo. JAAD

炎性白癜风是少见类型,特点是白斑区边缘出现红斑、鳞屑和瘙痒。早期组织病理学发现真表皮有明显的T细胞浸润。炎症期时间较短,但会导致迅速脱色。

彩色纸屑样白癜风也是白癜风快速进展期标志,患者白癜风疾病活动性评分(Vitiligo Disease Activity Score)和白癜风同形反应评分(Koebner Phenomenon Vitiligo Score)更高。临床上表现为较大白斑边缘出现新的大量白斑(1-5mm),群集性分布。

这些标志在制定治疗计划时有重要的参考价值。

诊断

白癜风的临床通常依靠临床症状,病史和查体有助于诊断。

白癜风患者病史采集和查体项目

病史

查体

发病年龄

皮肤Fitzpatrick分型

初发位置

分布(伍德灯检查整个身体)

稳定期/快速进展期时间

形态

累及部位(包括外阴)

黏膜(口唇和外阴)

触发因素(尤其是摩擦和外伤)

累及体表面积

自身免疫性疾病病史

白发

自身免疫性疾病家族史

三色白癜风

甲状腺疾病症状

同形反应

其他自身免疫性疾病症状

彩色纸屑样白斑

光疗禁忌症(如光敏性皮肤病、幽闭恐惧症或活动不便)

炎性皮损(红斑和鳞屑)

能否光疗

自身免疫性疾病(尤其甲状腺疾病)的体征

职业

晕痣

抑郁和生活质量

复色类型


伍德灯检查可见白斑区颜色更白,类似粉笔白,而普通的色素减退没有这种表现。遗传性色素脱失通常在出生时即发生,不随年龄而有明显变化,并且通常有家族史。

诊断白癜风时必排除能引起色素减退或脱失的其他疾病,极少需要组织病理学检查。

鉴别诊断有很多,如花斑癣、单纯糠疹、斑驳病、无色素痣、贫血痣等。

鉴别要点一是发病时间,二是临床症状,三是其他系统表现,五是辅助检查等,如伍德灯可资鉴别。

病理

白癜风的表皮色素完全和近乎完全丧失,基底层无黑素细胞。

早期皮损可能表现为界面皮炎,表皮有CD8+T细胞浸润。进展期可见血管和行囊周围淋巴细胞浸润。电子显微镜显示黑素细胞和角质形成细胞空泡化。稳定期皮损无明显炎症,无明显T细胞浸润。实际上黑素细胞调亡48天后,皮肤的明显的色素脱失就不明显了。

共病

白癜风患者及其一级亲属中如有自身免疫性甲状腺疾病、1型糖尿病、恶性贫血、类风湿性关节炎、艾迪生病、狼疮和格林-巴利综合征(Guillain-Barré syndrome,GBS)者,白癜风风发病率增加

家族成员患有自身免疫性疾病风险增加说明自身免疫性疾病不仅有遗传易感性,而且白癜风也有。黑素细胞可见于葡萄膜、视网膜和内耳膜性迷路。白癜风主要是黑素细胞功能障碍,因此这些部位都可能发生白癜风。有研究发现27%的白癜风患者有视网膜色素上皮色素脱失,30%的伴有脉络膜视网膜瘢痕。

伏格特-小柳-原田综合征(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome,VKH)是一种全身性自身免疫性疾病,会影响多个器官,包括眼睛,皮肤和中枢神经系统。其特征为:①突发性色素膜炎;②眉毛及毛发变白、秃发及白癜风等皮肤损害;③头痛、头晕、恶心等神经系统表现;④耳鸣、耳聋及眩晕等内耳症状。

眼-皮肤-耳综合征(Alezzandrini综合征)又名单侧视网膜炎白癜风综合征(unilateral retinitis—vitiligo syndrome)。由Alezzandrini于1964年首先报告,为一种罕见的原因不明的症候群。多发生于青壮年,其特点为先发生一侧性视网膜炎,其早期症状以单眼视力减退为主。数月后在同侧面部出现白斑和额部白发,或可伴有双侧耳聋。

这些疾病可能是多个组织中黑素细胞受到自身免疫攻击引起的。

所有疾病中,甲状腺疾病最常见(患病率19%),因此建议每年进行1次甲状腺和自身抗体相关检查。有研究发现,白癜风患者每5年其自身免疫性甲状腺疾病的风险增加1倍,建议每3年筛查1次。

发病机制

白癜风发病机制有黑素细胞自身的缺陷和针对黑素细胞的自身免疫。

黑色素本身对黑素细胞有毒。首先,大量的蛋白质产生增加了这些蛋白质错误折叠的风险,激活细胞内的未折叠蛋白反应激途径。其次,蛋白质的产生能量需求导致线粒体能量代谢产生活性氧。

白癜风患者的黑素细胞中这两条途径过度活跃,表明这些细胞比健康的个体的黑素细胞更难耐受黑素生成的需求。

实际上即使是健康的黑素细胞,当暴露于特定的苯酚,如氢醌单苯甲醚(monobenzyl ether of hydroquinone),也会产生细胞应激。黑素细胞一旦受到压力,就会释放炎症信号,激活固有免疫,这可能是白癜风的始发事件。

研究发现白癜风患者皮肤中天然免疫细胞异常激活,募集自然杀伤细胞和树突状细胞。表明先天性免疫激活在白疯风中起作用。

抗原提呈细胞可能从皮肤迁移到引流淋巴结,向T细胞递呈黑素细胞抗原并激活它们,从而起到桥接细胞应激和适应性T细胞反应的作用。天然免疫细胞也可能局部分泌细胞因子,招募和激活自身反应性T细胞,然后直接杀死黑素细胞。

细胞毒CD8+T细胞可破坏白癜风患者皮肤中黑素细胞,因此是白癜风自免疫免疫的效应细胞。白癜风患者血液和皮肤中自身反应性黑素细胞特应性细胞毒性CD8+T细胞数量增加,且这些可以在受累皮肤的表皮中检测到。特异性抗原主要由黑素生成途径的蛋白质组成,如gp100,MART1,酪氨酸酶和酪氨酸酶相关蛋白1和2。

IFN-γ和IFN-γ诱导的基因是皮损中主要的细胞因子途径。IFN-γ是募集黑素细胞特异性、自身反应性CD8+T细胞至皮肤所必需的。血液和皮损中自身反应性CD8+T细胞可表达趋化因子CXCL10及其受体CXCR3,而IFN-γ诱导趋化因子CXCL10和它的受体CXCR3表达,这可能是白癜风募集的关键。

小鼠模型中阻断这一途径不仅可以预防白癜风的发生,又可以逆转白癜风。因此这个细胞因子途径可能是新的治疗策略。

白癜风患者中也表达其他细胞因子,如TNF-α、IL-6和IL-17,但是它们的功能尚不完全清楚。据报道在其他疾病中阻断TNF-α、IL-12/23和IL-17的生物制剂会加重白癜风,或者新发白癜风。

除了自身反应性细胞毒性CD8+T细胞在白癜风发病中起作用外,CD4+调节性T细胞(T regulatory cells,Tregs)似乎在预防和控制疾病方面发挥着重要作用。

缺乏Treg的 X连锁多内分泌腺病综合征(immune polyendocrinopathy and X-linked syndrome)患者白癜风风险增加。最近研究发现,健康患者的黑素细胞特异性、自身反应性CD8+T细胞有一种表型,可反应Treg介导的不间断控制,而白癜风患者的细胞似乎更活跃,缺少这种表型。但是目前不清楚白癜风患者中的Treg数量是否正常或更少,是否损害皮肤归巢,是否功能改变。需进一步的研究明确Tregs在皮肤中的功能以及它们在在白癜风患者中的缺陷。

有人认为神经系统在白癜风的发病机制中起作用,称为「神经假说」。但是这一假说的主要基础是节段型白癜风的单侧分布模式。Ortonne等人认为这个假说缺少足够的证据。有人发现节段型白癜风表现为有黑素细胞特异性的T细胞浸润,与普通白癜风相同,表明可能同样是自身免疫介导的。

有人认节段型白癜风的发病机制可能包括胚胎发育过程中发生黑素细胞突变,这一个过程称为体细胞镶嵌现象。胚胎黑素细胞的单一突变会传递给其子细胞,后来在个体表皮分化为功能性黑素细胞。因为黑素细胞从腹侧神经嵴迁移的路径不同于皮肤神经,这将导致异常的黑素细胞以不同皮节模式单侧分布。

基于黑素细胞因异常会导致白癜风发病的事实,推测应激途径中的体细胞突变可能导致白癜风的单侧表现。与已知的白癜风发病机制相一致,这些异常可能在仅限于发生改变的黑素细胞节段引发自身免疫,不累及正常部位的细胞。

局部区域黑素细胞异常可以解释为什么节段型白癜风对药物治疗效果不佳,但对手术治疗效果可,因为不正常的黑素细胞可能很难复色,但外科手术成功将正常的黑素移植到病变区,从而实现复色。

需要进一步研究节段型白癜风是否存在体细胞突变。

危险因素

一般人群白癜风的患病率为0.5-2%,一级亲属中约为6%,同卵双胞胎风险为23%,这表明遗传是重要的因素。但是并不是所有的同卵双胞胎都受影响,因此非遗传因素也起作用,如环境因素。

基因

白癜风是多基因遗传模式,多个等位基因与白癜风有关。全基因组关联分析发现,大约50个基因位点是导致白癜风的重要因素。

这些基因中绝大多数是免疫基因,证实免疫系统中白癜风发病中起关键因素。有些与先天性免疫有关,如IFIH1、CASP7、NLRP1、TICAM1等,有些与获得性免疫有关,如(CTLA4, CD80, HLA, GZMB, FOXP3等。这表明先天性和获得性免疫在白癜风的发病中都起作用。

除免疫相关基因外,仅表达于黑素细胞的基因,如TYR, OCA2和 MC1R也起作用。此外,XBP1是未折叠蛋白反应是细胞应激途径的一个关键组成部位,在引发炎症等方面起重要作用。

需要通过功能基因组学进行更多的研究,以确定每个基因在驱动白癜风发病机制中的具体作用。

环境

1939年第一次确定环境与白癜风有关,当时大量的工厂工人接触的手套中含有氢醌单苯甲醚,而出现手部和远端脱色。氢醌单苯甲醚可使用色素脱失,现在用于白癜风的脱色治疗。

2013年日本报道了一次白癜风的「爆发」,1.2万例患者因使用了一种新的皮肤美白剂出现白癜风,这种美白剂中含有杜鹃醇(rhododendrol)。

能诱发白癜风的其他化学物质还有4-叔丁基苯酚(4-tert-butylphenol )和4-叔丁基邻苯二酚(4-tert-butylcatechol),树脂粘合剂、工业用油、油漆、粘合剂以及其他很多化工产品中都含这两种成分。

这些化学物都有一个共同的特点是含有酚类化合物,带有羟基的苯环,类似于酪氨酸的氨基。它们的作用机制似乎是作为酪氨酸类似物,干扰酪氨酸酶的功能和黑素合成,诱导黑素细胞产生应激,导致炎症因子的释放,从而引发对黑素细胞的自身免疫攻击。

但是只有一部分暴露者发病,并不是所有接触此类化学物质的人都会发病。日本接触杜鹃醇的人只有2%的人出现白癜风,表明杜鹃醇对基因敏感的人产生的诱导作用。

最近Wu等人报道使用永久性染发剂会增加白癜风的风险。即使是「曾经使用过」染色剂的人白癜风的风险也增加,而且30岁之前首次使用染发剂和使用时间较长的风险更会增加。染发剂中含有多种酚类化合物,但导致白癜风的确切化学成分目前不清楚。回顾性研究发现其他产品,如洗涤剂、局部染料以及其他一些化学物也会增加白癜风的风险,但是基于回忆,可能存在记不清的情况。

白癜风患者创伤会发生同形反应。此外治疗尖锐湿疣、乳外Paget病和基底细胞癌中用到的咪喹莫特也会诱发白癜风。有人报道治疗丙肝的IFN-α注射部位出现脱色。皮肤创伤和咪喹莫特都会诱导皮肤中的IFN-α/β,因此这些病例中的脱色可能是由于IFN-α/β诱导CXCL10而引起的,如上所述,促进黑素细胞特异性、自身反应性T细胞会迁移到白癜风皮损。

小结

总之,白癜风是一种常见的皮肤病,对患者的生活质量产生巨大影响,因此不能将其视为简单的「美容」性疾病。

白癜风有多种分型,而且还很重要,因为这对疾病的活动、进展和治疗都有指导意义。

很多自身免疫性疾病与白癜风有关,这有助于指导和治疗和患者管理。

近年来人们对白癜风的发病机制和危险因素有了更多的认识,可以指导预防和治疗白癜风,但是仍需要解决的问题很多,需要进一步的研究。


参考文献
Rodrigues, M., K. Ezzedine, I. Hamzavi, A. G. Pandya, J. E. Harris and G. Vitiligo Working (2017). "New discoveries in the pathogenesis and classification of vitiligo." J Am Acad Dermatol 77(1): 1-13.
维基百科. 镶嵌现象. https://zh.wikipedia.org/wiki/鑲嵌現象
曹元华. 三色白癜风20例临床分析. 临床皮肤科杂志.2004年.第1期

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