婴儿血管瘤:流行病学、发病机制、临床表现和辅助检查(JAAD 2021)

婴幼儿血管瘤是的儿童最常见血管肿瘤。其发病机制不甚明了,现在多认为是多能干细胞对组织缺氧和肾素-血管紧张素系统等刺激的异常反应。婴儿血管瘤通常发生于生后前几周,有增殖和消退过程。其临床表现取决于其深度和分布。其分类包括浅表性、混合性的和深部婴儿血管瘤等。多发性婴儿血管瘤更可能与肝脏血管瘤有关。面部或腰部巨大婴儿血管瘤需要分别筛查PHACE和LUMBAR综合征。婴儿血管瘤的并发症包括溃疡、梗阻或功能障碍、甲状腺功能减退和美容后遗症。婴儿血管瘤需与其他血管肿瘤和血管畸形相鉴别。诊断通常根据临床表现,超声检查可能有助于鉴别诊断。

流行病学

婴儿血管瘤是儿童最常见的血管肿瘤

风险因素包括早产、出生体重较低、多胎、女婴、白种人、孕激素治疗史和家庭史

婴儿血管瘤(Infantile hemangioma,IH)是最常见的儿童血管肿瘤。据估计患病率达4%,据报道发病率在2-10%之间。40年来,婴儿血管瘤的发病率似乎有显著和稳定的增长,也许与早产和低出生体重新生儿增加有关。

荟萃分析发现,早产、低出生体重、女婴、白种人、多胎妊娠、黄体酮治疗史和家族史是发生婴儿血管瘤的风险因素。其他因素如孕妇吸烟、产妇年龄较大、体外受精、羊膜穿刺、绒毛取样、产妇在孕前三个月出血史、前置胎盘和先兆子痫等也与婴儿血管瘤有关。

发病机制

婴儿血管瘤由有增殖和分化潜能的干细胞组成,在婴儿血管瘤增殖和消退的过程中可检测到不同的细胞谱系

肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system,RAS)和组织缺氧是婴儿血管瘤发生的重要因素

婴儿血管瘤的发病机制尚不完全清楚。婴儿血管瘤是由具有增殖潜力的干细胞和分化为神经胶质干细胞、内皮祖细胞(可能分化为内皮细胞)、造血干细胞(可能分化为红细胞和骨髓细胞)和间充质干细胞(可能分化为周细胞和脂肪细胞)组成。婴儿血管瘤内皮细胞可检测到胎盘标志物(GLUT-1、γFC受体、merosin、Lewis-Y抗原和3型碘甲状腺原氨酸脱碘酶),人们怀疑婴儿血管瘤来源于胚胎。婴儿血管瘤中发现了胎盘绒毛间质绒毛核心细胞(placental chorionic mesenchymal villous core cells,PCMVCCs)的特定表型(β-hCG和人类胎盘泌乳素,但没有滋养细胞标记,如细胞角蛋白-7和人类白细胞抗原G),因此提出了婴儿血管瘤干细胞起源于胎儿早期栓塞的PCMVCCs的假说。

有人认为,组织缺氧和肾素-血管紧张素系统可能是重要的致病因素,并可能发挥协同作用7。长期以来认为组织缺氧是婴儿血管瘤的致病因素。这一理论得到了流行病学、临床特征和分子研究结果的支持,如婴儿血管瘤与低出生体重、胎盘功能不全和先兆子痫之间的联系;如婴儿血管瘤前体表现为苍白、深部生长、相关的动脉疾病;如缺氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α)及其下游靶点(包括血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)-A、胰岛素样生长因子-2和葡萄糖转运蛋白-1(glucose transporter, GLUT))表达增加,以及有助于在缺氧压力下细胞存活的转录因子4的活化等。

最近的证据表明,RAS是婴儿血管瘤发展的驱动力,血管活性肽血管紧张素II(ATII)是生血内皮细胞的关键调节剂。ATII促进有利于细胞增殖的生态位,增殖的婴儿血管瘤内皮祖细胞表达ATII受体2(非ATII受体1)。据推测,ATII可促进血管内皮生长因子系统和骨保护素(osteoprotegerin,一种促进肿瘤生存的因子)的分泌,维持一个有利于血管生成和抗凋亡的环境。

经典的RAS途径,血管紧张素原被肾素转化为血管紧张素I(ATI),ATI被血管紧张素转化酶(ACE)转化为ATII。因此,婴儿期属于生理性的高水平肾素间接导致高水平的ATII。婴儿期和儿童期血清肾素水平的变化轨迹与婴儿血管瘤的自然史相似。生后的头3个月,儿童血清肾素水平是成人的5倍,然后逐渐下降,到3-12个月时是成人的3倍,到1-4岁时是成人的2倍,从8岁开始进一步逐渐下降到正常的成人水平。女性、白种人和早产儿生理性肾素水平较高,与这部分人群婴儿血管瘤发病率高一致。

该理论也可能解释了抑制肾素释放的β受体阻断剂治疗血管瘤的机制。此外,已经证实婴儿血管瘤表达组织蛋白酶B、D和G以及糜蛋白酶,除了经典的RAS之外,还有一种不需要肾素或ACE的ATII产生替代途径。这些发现也可能解释了为什么某些婴儿血管瘤对β受体阻断剂和ACE抑制剂相对疗效欠佳。

自然病程

婴儿血管瘤的自然史包括增殖期和消退期。

早期以快速增殖期为特征,发生在前3-5个月,尤其是第5-8周。早期增殖期婴儿血管瘤平均达到其最终大小的80%。晚期增殖期的特点是生长较慢,通常发生在9-12个月龄;但可延续到36个月以上。巨大性、节段性和/或深部婴儿血管瘤,以及位于头颈部的婴儿血管瘤,尤其是鼻尖、眼周、口周和腮腺区的婴儿血管瘤,其增殖期更明显。

消退期从12个月左右开始,通常持续3-9年,69%的患者遗留痕迹。一般来说,深部婴儿血管瘤发病时间稍晚,生长持续时间更长。

也有极少增殖或无增殖的婴儿血管瘤(IH with minimal or absent growth,IH-MAG),其特点是几乎没有明显增殖期。与典型的婴儿血管瘤不同,这部分血管瘤中约有75%在出生时就存在。增殖只涉及瘤体的一部分,最常见的是瘤体边缘,然后IH-MAG逐渐遵循与其他婴儿血管瘤相似的变化过程。

临床表现

婴儿血管瘤临床表现基于其深度(浅表、深在和混合)和模式(局限性、多发性、节段性和未定类)。

婴儿血管瘤的临床表现取决于其深度。浅表型婴儿血管瘤位于真皮浅层,表现为红色、细小的分叶状斑块。深在型婴儿血管瘤位于真皮深层和/或皮下组织,表现为皮肤颜色或蓝色皮下肿块。混合型婴儿血管瘤既累及真皮层,也常常累及皮下组织,表现为浅表和深在婴儿血管瘤的临床特征。

IH-MAG表现临床表现较为特殊。通常表现为粉红色斑点状或网状斑块,伴有血管收缩区和/或周围发白的晕圈,细小或粗大的毛细血管扩张,发生增殖期时,周围出现亮红色的丘疹。通常与皮肤和软组织萎缩和增生有关。还会伴有湿疹样皮炎。

婴儿血管瘤也根据其受累模式分为局限性、多发性、节段性或未定类。局限性婴儿血管瘤较小,而节段性婴儿血管瘤呈线状和/或区域分布,覆盖较大的解剖区域。其分布与皮节、社经支配或Blaschko线不对应,而是与发育单位或由变异胚胎动脉供应的解剖区域相对应。

肢端性婴儿血管瘤常常是节段性的,通常表现为IH-MAGs,常具有网状形态。特点是「骑手手套」样分布,累及指/趾端,不及累远端,当手指或脚趾合拢时,可有连续的边界。头皮上局限性婴儿血管瘤多位于与双眼水平的区域,或者与鼻尖和口周垂直的区域。

皮外表现

5个及其以上婴儿血管瘤是肝血管瘤的信号

面部或腰骶部的节段性婴儿血管瘤可能是PHACE和LUMBAR综合征的表现

婴儿肝血管瘤(Infantile hepatic hemangioma,IHH)

肝脏血管瘤是婴儿血管瘤最常见的皮外表现,其次是累及胃肠道、大脑、纵膈和肺部。婴儿肝血管瘤是婴儿期最常见的良性肝肿瘤,通常表现为多发性或弥漫性,局限性血管瘤,可能是先天性血管瘤。与皮肤婴儿血管瘤一样,婴儿肝血管瘤也有增殖期和消退期。大多数婴儿肝血管瘤无症状,少数情况下,可能发生危及生命的并发症,如出血、甲状腺功能减退、腹腔间隔室综合征和充血性心力衰竭。弥漫性或大量多发性婴儿肝血管瘤的并发症风险更高。

长期以来,认为出现多个皮肤婴儿血管瘤是伴发婴儿肝血管瘤的主要标志。美国、欧洲多个指南建议对有5个及其以上婴儿血管瘤的患者进行肝血管筛查,但缺少大型前瞻性研究支持这一说法。最近一项包括1656名患者的多中心前瞻性研究证实,尽管婴儿肝血管瘤可以发生在在婴儿血管瘤数量较少患者,但5个婴儿血管瘤是行是腹部超声筛查最合适的分界线。然而,这种系统筛查的依据受到了质疑。一项纳入包括843名患者的单中心回顾性研究,381名患者经腹部超声筛查,与婴儿肝血管瘤相关的临床不良事件的数量很少(13例),发生于不足5个婴儿血管瘤的患者6例,都有临床症状。因此作者提出,筛查应基于症状而非婴儿血管瘤的数量。

PHACE和LUMBAR综合征

PHACE综合征

PHACE综合征是颅后窝发育异常(P,posterior fossa malformations)、节段性婴幼儿血管瘤(H,hemangiomas)、动脉异常(A,arterial anomalies)、主动脉缩窄和心脏缺陷(C,cardiac defects)、眼部异常(E,eye abnormalities)的神经皮肤综合征。98%的PHACE综合征与颌面部婴儿血管瘤有关。巨大型面部血管瘤,其中有31%(33/108)至58%(29/50)的伴有PHACE综合征。病因不明,有报道称母亲流产史,先兆子痫和前置胎盘是危险因素。因此面部大型(>5厘米)节段性婴儿血管瘤的患儿都应排除PHACE综合征可能,血管瘤可能表现为IH-MAG。PHACE综合征有四个面部(额颞部、上颌部、下颌部和鼻根部)高风险区域,且风险随着婴儿血管瘤的大小、节段的数量和累及前额而增加。此外,PHACE综合征也与累及面部以外位置的大面积婴儿血管瘤有关,如累及头皮后部、颈部、躯干上部或上臂,有可能发生在局限性或较小的婴儿血管瘤患儿,甚至在无婴儿血管瘤也可发生。

脑血管异常是PHACE综合征最常见的皮外表现,有中风风险。有时会有胸骨裂和/或脐上裂缝(S,sternal defects/supraumbilical raphe),此时称之为PHACES综合征。此外还有一些其他的并发症,如头痛和内分泌、牙齿和听觉异常。婴儿出现全部表现的情况很少,一般来说,大多数婴儿只有少数皮外表现。

LUMBAR综合征

LUMBAR综合征是表现为下半躯体血管瘤(L,lower body IH),泌尿生殖系统病变(U,urogenital anomalies),溃疡(ulceration),脊髓病变(M,myelopathy),骨畸形(B,bony deformity),肛门直肠畸形(A,anorectal malformations),动脉病变(arterial anomalies),肾脏病变(R,renal anomalies)等。特点是在腰骶部和/或会阴部出现巨大性、节段性的婴儿血管瘤,常常向一侧下肢延伸。IH-MAGs比例过高,易发生溃疡。高达46%的患者可有脂肪瘤或脂肪瘤样肿块和其他皮肤缺陷,包括皮赘或尾巴和皮肤凹陷或萎缩性斑块。

脊髓异常是LUMBAR综合征最常见的皮外表现,累及70%-80%的患者,其中脊髓栓系和脊髓膨出或脂肪脊髓脊膜膨出是最常见的脊髓病变。大约29%-38%的患者出现肛门直肠异常(如肛门闭锁、肛瘘),25%-31%出现肾脏异常(如单肾)。8%-14%的患者出现血管异常(发育不良、狭窄、异常走向或起源、胚胎吻合的持续存在),与PHACE综合征有惊人的相似之处。

并发症

婴儿血管瘤可能有一些并发症,如溃疡、功能障碍和畸形

所有婴儿肝血管瘤和巨大型婴儿血管瘤应排除甲状腺功能减退

溃疡

大约16%-23%的婴儿血管瘤发生溃疡,最常发生在4月龄时(即增殖期)。巨大型、节段性和混合型婴儿血管瘤、IH-MAG、「骑手手套」婴儿血管瘤以及位于下唇、颈部和肛门部位的婴儿血管瘤溃疡发生风险更高。溃疡可能引起明显的疼痛,并导致出血(41%)、感染(16%)和疤痕愈合。

结构或功能障碍

结构或功能障碍由婴儿血管瘤的累及部位引起的。眼周婴儿血管瘤可诱发散光(33%)、视轴偏离(29%)、鼻泪管阻塞(7%)、上睑下垂(4%)、弱视(3%)和斜视(1%)。「胡须区」(耳前区、下颌骨、下唇、下巴和前颈)的婴儿血管瘤,尤其是位于该区域中线的婴儿血管瘤,可能与气道婴儿血管瘤有关,造成气道阻塞。在PHACE综合征患者气道阻塞风险明显更高(≈40%),尤其是双侧下颌段受累的患者(≈86%)。症状包括双相哮鸣音和犬吠式咳嗽,而无发音障碍。吞咽通常正常,但是,当婴儿试图协调吸吮和呼吸时,会影响喂养。口周血管瘤导致喂养困难、牙齿萌发延迟和牙釉质发育不良。外耳道血管瘤可能发生传导性听力受损。

甲状腺功能减退

婴儿肝血管瘤或大面积皮肤血管瘤的患者可能出现甲状腺功能减退。这是由于肿瘤内皮细胞中3型甲状腺原氨酸脱碘酶过度表达所致。3型甲状腺原氨酸脱碘酶将甲状腺素(T4)和三碘甲状腺原氨酸(T3)分别脱碘为无生物活性的反T3和二碘甲状腺原氨酸(T2),导致消耗性甲状腺功能减退,一般随着血管瘤的消退而缓解。甲状腺功能检测显示TSH升高,游离T3降低,而游离T4明显偏低,这就解释了为什么这种甲状腺功能减退症往往对标准的甲状腺替代方案治疗效果不佳。

毁容

大约一半未经治疗的婴儿血管瘤有明显的美容后遗症(46%-69%),如毛细血管扩张(36-84%)、纤维脂肪增生(47-68%)、皮肤松弛(33%)甚至皮多(16%)和瘢痕(5-13%)。混合型血管瘤、边界陡峭或鹅卵石表面,位于面部中央区域(眼睑、鼻子和嘴唇)或胸部和乳房区域等是发生永久性毁容的风险因素。

鉴别诊断

婴儿血管瘤的鉴别诊断包括其他血管肿瘤、血管畸形和非血管性肿瘤,以及发育异常等。

婴儿血管瘤鉴别诊断可能较难,尤其是深部血管瘤。需要与他血管性肿瘤,如先天性血管瘤、丛状血管瘤、卡波西样血管内皮瘤、化脓性肉芽肿和血管畸形。还需其他疾病相鉴别,如泪囊突出、网状组织细胞瘤、毛母质瘤、皮样囊肿、肌纤维瘤、畸胎瘤、转移性神经母细胞瘤、淋巴细胞瘤、纤维肉瘤和横纹肌肉瘤等。额头或头皮的中线婴儿血管瘤还需与颅骨骨膜窦、神经胶细胞瘤或脑膨出相鉴别。

辅助检查

大多数情况下,可以根据临床表现诊断婴儿血管瘤。

超声对深部婴儿血管瘤特别用用。不仅有助于诊断,还有助于进行确定瘤体深度和大小,有利于选择合适的治疗方式,以及决定停止治疗的时间。

CT一般不推荐,MRI可评估有无解剖异常。一般不需行组织活检。 

相关文章 

婴儿血管瘤:治疗(JAAD 2021)

美国儿科学会婴儿血管瘤临床诊疗指南

via: Rodriguez Bandera AI. Infantile hemangioma. Part 1: Epidemiology, pathogenesis, clinical presentation and assessment. Journal of the American Academy of Dermatology 2021.

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