美国儿科学会婴儿血管瘤临床诊疗指南

 婴儿血管瘤是婴幼儿时期最常见的良性肿瘤,发病率大约为4%-5%。女孩多见,早产、双胞胎、低体重婴儿(出生体重不足1kg的婴儿发病率高达30%)和白种人亦多发。

婴儿血管瘤的治疗对于家长和医生来说都是一个难题。有的血管瘤虽然生长很快,但是最后可能会自行消退;;有的血管瘤虽然生长不快,但是最后却不能完全消退。如果发生在面部,可能造成明显的美容影响。更严重的是,有的皮肤血管瘤和内脏血管瘤伴发,或者皮肤血管瘤是某些综合征的一种表现,可能伴发其他严重的器官畸形。所以血管瘤治还是不治,何时治是一个难题。

美国儿科学会(American Academy of Pediatrics, AAP)于2019年发布了第一个婴儿血管瘤(infantile hemangiomas,IHs)诊疗指南。对于临床医生和患儿家属都非常有借鉴意义,现介绍如下。

婴儿血管瘤是否早期治疗需要考虑以下5个主要方面

1. 发生危及生命的并发症

婴儿血管瘤可发生危及生命的并发症,如血管瘤阻塞气道、肝脏血管瘤伴高输出量充血性心力衰竭和严重甲状腺功能减退,婴儿血管瘤发生溃疡和大量出血。此时血管瘤应早期积极的干预。

声门以下是儿童气道最狭窄的地方,如果血管瘤发生此处可阻塞气道。气道血管瘤初诊平均年龄为4月龄,但是症状其实出现的更早,但通常误诊为感染、炎症或者反应性呼吸道疾病。随着血管瘤增大患儿出现双相性喘鸣和犬吠样咳嗽。大约一半的呼吸道血管瘤同时也有皮肤血管瘤。

面部下方(胡须分布区域)的节段性血管瘤或颈前和口咽血管瘤是气道血管瘤的最大风险因素

肝血管瘤有3种类型:局限型、多发型和弥漫型。大多数多发型肝血管瘤通常无症状,无需治疗。但是一小部分与大血管分流有关,可能导致血流高流量,少数情况下可导致高输出量性心力衰竭。弥漫型肝血管瘤虽然罕见,但是死亡率较高。罹患儿童通常在4月龄之前出现严重的肝肿大,可能会引起致命性腹腔间隔室综合征、肾衰或下腔静脉血液回流心脏障碍。肝血管瘤组织中存在3型甲状腺原氨酸脱碘酶而使甲状腺激素失活,从而引起消耗性甲状腺功能减退症,也是多发型或弥漫型肝血管瘤的并发症。

如果婴儿血管瘤有5个以上的皮肤血管瘤,应警惕肝血管瘤的可能,建议对5个及以上的皮肤血管瘤婴儿进行肝超声检测,以排除有无肝血管瘤可能。

胃肠道、脑和其他器官也可发生血管瘤,但是相对罕见,主要发生在大面积节段性婴儿血管瘤患儿。如果没有症状,不建议对这些内脏进行血管瘤筛查,除非有迹象表明这些内脏受累。

父母最担心的是血管瘤出血极其少见,但溃疡性婴儿血管瘤偶可出现。

另一个危及生命的并发症是严重的主动脉狭窄,这不是血管瘤本身引起的,而是PHACE综合征中与婴儿血管瘤有关的结构异常引起的。

注:PHACE综合征(PHACE syndrom)是婴儿面部、头部和/或颈部的血管瘤,同时可出现眼睛、心脏、大动脉和脑发育缺陷,具体病因不明。P(Posterior fossa,后颅窝)指脑(尤其是小脑)可能存在异常结构;H(Hemangioma)血管瘤;A(Arterial,动脉)指脑、颈胸可能存在动脉异常;C(Cardiac,心脏)指可能存在心脏或与心脏相连的大血管异常;E(Eyes)指可能存在眼睛或视力障碍。

2. 功能障碍

血管瘤的功能障碍最常见的是视力障碍和喂养困难。

眼周的血管瘤可能引起机械性上睑下垂、斜视、屈光不正或散光,最后可导致弱视。上眼睑血管瘤>1cm,伴有上眼睑下垂、睑缘改变、瘤体位于眼睑中间位置、节段性分布或眼球移位,应高度警惕弱视风险。

口腔或气道血管瘤可导致喂养困难。唇部血管瘤发生溃疡可能会因剧烈疼痛而出现进食困难。气道血管瘤可妨碍呼吸和吞咽,导致呼吸和进食障碍。

3. 溃疡

婴儿血管瘤表面溃疡发生率估计为5%-21%。溃疡可导致剧烈疼痛、出血和继发感染,最后疤痕愈合。发生在颜面部还可能还导致毁容。4月龄以下的婴儿因处于血管瘤快速增殖期,血管瘤更易发生溃疡。

某些类型的血管瘤发生溃疡几率较高,如浅表型和混合型、节段型,以及累及头皮、颈部、口周、会阴、肛周和摩擦部位的血管瘤。大多数的血管瘤出血轻微,可以加压止血。极少数情况下,尤其是涉及头皮或深部溃疡的婴儿血管瘤,可发生严重出血,甚至危及生命。

4. 伴发的结构异常

一小部分婴儿血管瘤患儿有先天性异常,如PHACE综合征和LUMBAR综合征。

「PHACES」一词有时代指腹中线缺陷,特别是胸骨裂和/或脐上缝。90%以上的PHACE综合征患儿存在脑血管异常,是最常见的皮肤外表现,其次是心脏异常(67%)和脑结构异常(52%)。PHACE综合征表现为是存在较大(通常>5cm)的节段性婴儿血管瘤,通常累及面部、头皮和/或颈部,极少数累及躯干和上肢。如果婴儿头颈出现较大的节段性婴儿血管瘤,发生PHACE综合征风险约为30%。

LUMBAR综合征(LUMBAR syndrome)与PHACE综合征类似,但主要累及下半身。LUMBAR综合征的皮肤血管瘤几乎是节段性的,主要累及腰骶部或会阴部,通常会延伸累及下肢。LUMBAR综合征中的血管瘤增殖不明显,主要表现为毛细血管扩张。溃疡可作为早期诊断线索。极少数情况下,患肢可能出现生长缓慢或过度生长。与PHACE综合征一样,LUMBAR综合征除皮肤血管瘤表现外,可伴有脊椎疾病,尤其是椎管闭合不全。

5. 毁容

婴儿血管瘤可能影响解剖标志或者疤痕愈合而导致毁容。毁容的风险远高于功能性或危及生命的风险。婴儿血管瘤患儿接受治疗大多数是为了防止毁容。

上世纪50年代末至80年代,许多专家建议只对功能性损害的血管瘤进行治疗。但是现在这种观念已改变,越来越多专家认为婴儿血管瘤消退后的皮肤改变,虽然对生命或功能没有影响,但是对美容有影响。因此面颈、手臂等暴露部位,或者私密部位如乳房和生殖器部位的血管瘤,应该积极的治疗。

辅助检查

1.  风险评估

强烈建议临床医生应尽快对婴儿血管瘤进行风险评估。

医生及时评估是否是高风险婴儿血管瘤。医生尽早的评估婴儿血管瘤风险,及早发现症状,及时处理。如果不及时处理或转诊,可能产生不良后果。

婴儿血管瘤有一些早期皮肤症状,如局部皮温增高或毛细血管扩张性红斑。随着内皮细胞增殖,婴儿血管瘤增大,隆起。通常在4周龄前出现临床症状。

婴儿血管瘤快速增殖期通常在1-3月之间,大多数婴儿血管瘤在5月大的时候完成了生长。5-7周龄是一个快速生长加速期,转诊或开始治疗最佳时间是1月大。

但是临床上很难确切预测婴儿血管瘤的生长程度,有时候发现病变了,但是真皮和皮下组织的损伤已发生,如果发生在重要解剖部位(如鼻唇)可能已造成永久性变形。儿童年龄、患儿健康(如早产、体重)、解剖部位、血管瘤大小、潜在并发症及父母的偏好是需要考量的风险因素。高风险的婴儿血管瘤,观望态度可能错过治疗的赔黄金时期。

婴儿血管瘤的生长最终大小因人而异。因此具体到某一个患儿,很难预测其增殖方式。甚至同一患儿不同部位的血管瘤,生长模式都不相同。因此建议,如果确定为高风险的患儿应尽快会诊或转诊或治疗。

以下三张图可以简要评估婴儿血管瘤的风险





图片来源于参考文献,详见文末参考文献

2. 超声检查

婴儿血管瘤诊断不明时,临床医生应将超声检查作为首选。

超声检查肝血管瘤的灵敏度为95%,无需镇静,无辐射。大多数婴儿血管瘤超声表现为清晰的肿块,具有高流量的血管特点,无动静脉分流(肝脏血管瘤可能存在动静脉分流)。血管瘤消退期表现为血管数量减少,脂肪逐渐增加。

如果有5个及其以上的皮肤婴儿血管瘤,应行肝脏超声检查以排除肝脏血管瘤。彩超也是肝脏血管瘤筛查的选择,可用于监测疾病的进展和治疗效果。早期发现内脏血管瘤可以更好监测和适当的治疗。

3. 影像学检查

一般不推荐行影像学检查,除非怀疑伴发解剖异常,或有5个及其以上的皮肤血管瘤。

大多数婴儿血管瘤通过临床症状即可诊断。因此,除非病变具有非典型的外观,或其表现与预期的增殖生长和退化时间不符,否则不建议影像学检查。

区分婴儿血管瘤和血管性恶性肿瘤很困难,病史、治疗反应及影像学特征可资鉴别,甚至必要情况下,可能需要组织活检来确诊。

如果考虑可能存在结构异常,如PHACE综合征或LUMBAR综合征,应行MRI检查。这些婴儿通常有较大(直径>5cm)面部或头皮节段性血管瘤或会阴、臀间、腰骶部的节段性血管瘤,伴有或不伴有下肢血管瘤。

婴儿面部或头皮有较大(直径>5cm)节段性婴儿血管瘤,可能存在PHACE综合征,建议对头颈部(包括主动脉弓)行MRI和/或MRI 磁共振血管成像(magnetic resonance angiography,MRA)以进一步评估。

会阴、臀间或腰骶部节段性血管瘤,应考虑LUMBAR综合征可能。LUMBAR综合征风险的患儿,脊柱超声检查(不足6月患儿)和腹部、盆腔彩超可作为首选检查。但是MRI更清晰度,所以如果超声检查高度怀疑有脊柱畸形(相关的闭合不全,如骶骨凹陷、皮肤附属器、毛发丛和脂肪瘤等),MRI是更敏感的诊断方法。

MRI无辐射,但是婴儿需要镇静,单次短时接触可能无明显副作用。但有人认为3岁以下儿童长时间(>3小时)或反复全麻和使用镇静剂可能对大脑发育产生不良影响,临床医生应注意。

CT的优点是检查快速,不需要镇静。但是CT有辐射,不作为婴儿血管瘤首先检查。

药物疗法

1. 口服普萘洛尔是系统治疗婴儿血管瘤的一线药物(强烈推荐)。

普萘洛尔是β-1和β-2肾上腺素受体的非选择性拮抗剂,偶然发现其可治疗婴儿血管瘤后,现已成为婴儿血管瘤治疗的首选药物。

普萘洛尔对婴儿血管瘤作用确切机制尚不清楚,有人认为可能与血管收缩、抑制血管生长、诱导细胞调亡、抑制一氧化氮,以及调节肾素-血管紧张素系统等有关。2014年3月,美国FDA批准口服普萘洛尔系统性治疗增殖性婴儿血管瘤,现已取代以往的口服激素治疗血管瘤。

美国医疗保健研究与质量局(Agency for Healthcare Researchand Quality,AHRQ)发现,口服普萘洛尔平均预期治愈率为95%,优于其他治疗方法,与其他药物疗法相比,普萘洛尔治愈率更高,安全性更好。

2. 普萘洛尔治疗剂量

普萘洛尔治疗剂量是2-3mg/kg/d,如有合并症(如PHACE综合征)或不良反应(如嗜睡、心率缓慢)需要降低剂量(A级,中等推荐)。强烈建议普萘洛尔在喂食时或喂食后服用。

目前为止,大多数研究都赞成2-3mg/kg/d。FDA推荐初始剂量是0.6mg/kg/d,每天分两次口服,并在2周内逐渐增量至1.7mg/kg/d(3.4mg/kd/d,普萘洛尔盐酸盐形式)。FDA和欧洲推荐是每天两次给药。

AHRQ推荐普萘洛尔维持治疗时间为3-13个月。停药后10%-25%的患者可能出现复发。有研究发现,不足1岁(尤其是不足9月)之前停止治疗的患儿复发率最高,12-15个月之间停止治疗的患儿复发率最低。因此许多专家建议至少要治疗1岁以上。

某些情况下可能需要调整剂量。PHACE综合征可能有中风风险,如果存在某些神经血管异常,风险更大。因此对于系统性普萘洛尔治疗的患儿,治疗前必须仔细权衡利弊。治疗前后行头颈部MRI和/或MRA检查及彩超检查。如果高危患儿需要普萘洛尔治疗,建议最低剂量开始,缓慢增加,并且每天3次给药,以尽量减少血压突然变化。治疗期间如发生严重不良反应,注意减量。

3. 普萘洛尔副作用

AHRQ指出普萘洛尔治疗期间最常见的不良反应有睡眠障碍、四肢冰冷、胃肠道症状、支气管刺激症状(可能因为高反应性、支气管痉挛、毛细支气管炎和寒冷引起的喘息)、低血糖、低血压、心动过缓等。但是临床上述副作用发生率差异很大,AHRA指出,上述副作用一般不会导致中断治疗。

普萘洛尔会引起婴儿低血糖。婴儿的低血糖早期临床症状可能会被β-肾上腺素阻滞剂掩盖,如出汗、心动过速、颤抖和焦虑。随着副作用的加重,患儿会出现神经糖原减少的迹象,如嗜睡、纳差、呼吸暂停、癫痫发作、昏迷和意识丧失等。虽然普萘洛尔治疗婴儿血管瘤有低血糖的风险,但是很少发生,因此不必常规筛查血糖。喂食中或喂食后服用,禁食或呕吐期间暂停治疗,可将低血糖的发生率降到最低。

相对于普萘洛尔,禁食是婴幼儿低血糖最大的影响因素,婴幼儿空腹>8小时更易发生低血糖。

心动过缓和低血压发生率较低,一研究发现906名患儿中仅有1名发生心动过缓,2名出现无症状性低血压。FDA建议服药后2小时进行心率和血压监测。

3. 噻吗洛尔局部湿敷治疗浅表性婴儿血管瘤(中等推荐)

噻吗洛尔可以治疗浅表性婴儿血管瘤。AHRQ认为噻吗洛尔局部湿敷治愈率为62%。最明显的治疗效果是血管瘤颜色变化,随着治疗时间的延长,肿瘤大小也会减少。早期治疗是关键,最佳治疗年龄在6月以内。

不良反应主要是局部刺激,极少会发生支气管痉挛,无心血管不良反应发生的报道。

外科治疗

手术和激光也可以作为婴儿血管瘤的治疗选择之一(中等推荐),但是随着β受体阻滞剂的使用,外科手术和激光治疗的应用越来越少。

1. 手术治疗

一般来说,不建议婴儿期行手术治疗。此时存在麻醉风险,而且肿瘤的血管丰富,出血和医源性损伤风险更高,预后更差。

某些特殊部位,如唇和鼻尖,更不建议手术治疗。当然,某些情况下,早期手术是不失一个重要的选择,如出现溃疡、阻塞、重要结构出现畸形(气道或眼眶),或涉及美学敏感区域。

此时如果有以下情况,可考虑手术治疗,但是手术需全麻,应注意全麻对患儿的影响,因此需综合考虑。

① 局部治疗和/或系统治疗效果不佳;

② 皮损非常小,手术可完全切除;

③ 肿瘤位于利于手术的解剖部位;

④ 血管瘤将来可能需要切除。

之前大家都认为,5岁时50%的婴儿血管瘤会消退,7岁70%血管瘤会消退,9岁90%血管瘤会消退,现在认为这种观点值得商榷。现在专家认为实际上大多数婴儿血管瘤在3-4岁后并没有明显改善,因此如果3-5岁时血管瘤还没有消退,不必再等待。

因此如果选择手术,3-5岁时是合理的。因为

① 此时病变如果消退,可能就已消退,但是此时血管瘤不消退,早期手术会减少肿瘤引起的畸形;

② 此时肿瘤比婴儿期小,手术更易,疤痕更小;

③ 血管瘤最后血管组织被脂肪组织所替代,手术是相对更安全一些。

此外,此年龄段手术可以避免引起患儿社交障碍。如果是衣服遮挡部位,可以选择孩子年龄更大些,让孩子自己做决定,尤其是对于对外貌影响不大的部位。

2. 激光治疗

PDL用于治疗婴儿血管瘤已有数十年历史。AHRQ指出,PDFL在减小婴儿血管瘤大小方面更有效,而且PDL优于其他激光。人们普遍认为PDL在去除消退血管瘤或血管瘤中残留的红斑和血管扩张安全有效,但需要多次治疗方能达到满意效果。不良反应有皮肤萎缩、出血、疤痕、溃疡、紫癜等。自从β-受体阻滞剂出现以后,激光的应用相对减少了。

PDL是否应用于婴儿早期(即增殖期)治疗婴儿血管瘤有争议。有研究发现此时会增加溃疡、疤痕和色素减退风险。此外PDL治疗深度最深达真皮浅层,因此对于深部血管瘤治疗效果有效。

一些作者主张使用PDL治疗溃疡,然而这些证据来自病例报告和小样本研究。与激光和抗生素相比,普萘洛尔治疗溃疡更快。

健康宣教

强烈推荐对血管瘤患儿父母进行健康宣教,包括血管瘤自然病史及后果,可能发生的并发症和毁容的可能性等。

大多数婴儿血管瘤是低风险的,一般不需要积极的干预。但是即使有时候婴儿血管瘤是低风险的,父母也非常担忧。尤其是现在网络发达,父母网上搜索婴儿血管瘤信息,很可能会得到不恰当的信息,更加重了父母的焦虑。

婴儿血管瘤增殖特点因人而异,但大多数浅表婴儿血管瘤在1-3月龄之间增殖最快,并且在5月龄的时候生长达到高峰。部位较深的婴儿血管瘤可能增殖较晚,持续时间更长。如果增殖期间出现生长速度迅速增加、发生溃疡、出血和疼痛,表明婴儿血管瘤不良愈后风险可能增加。

5-12月大的时候,大多数婴儿血管瘤已经停止生长并开始退化。浅表性婴儿血管瘤,颜色从红色逐渐变淡、变平或缩小。最新的研究表明,90%的婴儿血管瘤在4岁时完成消退。但是家长应注意,即使婴儿血管瘤消退后,可能会残留一些痕迹,如毛细血管扩张、局部皮肤松弛、疤痕愈合等。

如果遇到高风险的婴儿血管瘤,建议咨询专业的皮肤科医生。婴儿血管瘤可能很早就出现增殖,而且结果难以预测,并且有一个最佳的治疗时期。婴儿血管瘤就诊的理想时间是4周龄时,但不幸的是,一项研究发现,初次就诊的年龄平均为5个月,此时婴儿血管瘤已完成大部分增殖。

参考文献:Krowchuk, D. P. Clinical Practice Guideline for the Management of Infantile Hemangiomas. Pediatrics 143(1).

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