婴儿血管瘤:治疗(JAAD 2021)

大多数婴儿血管瘤可以保守治疗,需要积极治疗的患者,最好在5周岁之前治疗,以减少后遗症的发生。普萘洛尔是最常用的治疗方式,常用剂量是1mg/kg/d,分两次口服。将来会有更多β-受体阻滞剂用于治疗婴儿血管瘤,如阿替洛尔。对于顽固性病变,可考虑使用全身性皮质激素或西罗莫司,对于小而浅的婴儿血管瘤,可考虑使用局部外用马来酸噻吗洛尔或脉冲染料激光。血管瘤消退伴后的皮肤后遗症,可使用手术和激光等疗法。

治疗选择

美国、英国和欧洲儿童学会均发布了婴儿血管瘤治疗指南,对于治疗方法和时机的选择,这些指南有一些差异,但是还是有很多共性的内容。

可能需要积极系统治疗的婴儿血管瘤如表1。

1. 积极系统治疗适应症

1. 溃疡或可能发生溃疡的部位,如颈部、会阴或其他屈侧

2. 可能导致功能障碍的部位

    眼周:散光、弱视等

    鼻部:阻塞气道

    胡须区:声门下血管瘤导致阻塞气道

    口周:喂养困难

    耳:阻塞外耳道

3. 婴儿肝血管瘤

4. 综合征

    PHACES

    LUMBAR

5. 美容需求

    面部、胸部(女性)、生殖器等。



评分量表

血管瘤严重程度量表(Hemangioma Severity Scale,HSS)和血管瘤活动评分(Hemangioma Activity Score,HAS)可对婴儿血管瘤进行标准化测量。HSS可用于决定哪些婴儿血管瘤需要治疗,而HAS可以更好地监测治疗效果。婴儿血管瘤生活质量调查表(Infantile Hemangioma Quality of Life)和血管瘤家庭负担调查表(Hemangioma Family Burden questionnaire)可评估患者健康相差生活质量。综合使用量表可能会发现临床复查中不易发现的治疗效果。

应告知父母婴儿血管瘤的自然病程、潜在的并发症和治疗的方法等。

系统治疗

  • 普萘洛尔1mg/kg/d,分两次口服,是最广泛系统治疗方法。
  • 大多数婴儿在门诊时即可采用普萘洛尔疗法。
  • 其他全身治疗方法还有皮质类固醇和其他β-受体阻滞剂。

普萘洛尔

Leaute-Labreze等人于2008年发表了具有里程碑意义的研究论文,两名婴儿血管瘤的患儿,因治疗心脏病观察到血管瘤发生消退。从那时起,非选择性的β受体阻滞剂普萘洛尔成为治疗婴儿血管瘤的一线药物。

普萘洛尔的作用机制尚未阐明,可能与血管收缩、血管生成抑制、诱导细胞凋亡、抑制一氧化氮的产生和抑制肾素-血管紧张素轴等有关。最近发现普萘洛尔的疗效取决于该药R(+)对映体对SOX18蛋白活性的调节,而不是S(-)对映体引起的抗β-肾上腺素作用,后者是大多数不良事件的原因。未来,仅由R(+)对映体组成的制剂可能会更有效更安全。

使用普萘洛尔治疗前应进行详细的病史和体格检查,如一般生命体征、脉搏和腹部检查。早产儿、低体重、或有吃奶不佳或低血糖史的婴儿需要测量血糖。有意识丧失史、母亲有结缔组织病史或有心律失常家族史的婴儿应考虑做心电图检查。有心率异常、心脏杂音或节段性婴儿血管瘤的婴儿应行心脏超声检查。

禁忌症有二度和三度房室传导阻滞,普萘洛尔过敏等。低血糖、喘息、血压或心率超出正常范围或PHACE综合征的患者需要特别小心。

足月出生、正常体重、45周+、正常喂养、体重正常增加健康婴儿,在初次使用普萘洛尔或剂量增加后,无需心血管监测。这部分患儿可以在门诊使用普萘洛尔,剂量为1mg/kg/d,无需监测,如果效果不佳,1周内逐步增加到2mg/kg/d,最多可增加到3mg/kg/d。每天分两次服用,每次间隔8-12小时。建议每2-3个月复诊1次,根据体重进行调整剂量。

早产儿、不足5周龄、体重小于2.5公斤、有并发症或喂养不佳的患儿需要密切监测和随访。建议住院治疗,用药前测量心率和血压,起始剂量0.5mg/kg/d,用药后每隔30-60分钟测量一次心率和血压,有低血糖风险的婴儿在首次用药后检查血糖水平。

建议增殖期使用普萘洛尔,但在9-12个月龄使用仍有效。通常在12-18个月时停止使用,有些病人可能需要更长的疗程。

停药后有复发率,约19-25%,9个月前停止治疗、女婴、头颈部血管瘤、节段性血管瘤和深在性血管瘤是复发的影响因素。因此建议上述情况再维持治疗3-6月。少数婴儿血管瘤对普萘洛尔耐药,发生率不足1%。耐药指口服普萘洛尔≥2mg/kg/s至少4周后,达不到预期疗效或无效。

普萘洛尔的副作用有低血糖、低血压、心动过缓、支气管痉挛、外周血管收缩、腹泻、躁动和睡眠障碍。有人提出调整普萘洛尔给药时间可能减少睡眠障碍的副作用。普萘洛尔具有亲脂性,因此可以穿越血脑屏障,可暂时影响部分一般动作技能。鉴于第一批接受普萘洛尔治疗的患者刚步入青春期,普萘洛尔潜在的长期神经认知影响还不明确。

医生应向家长提供有关普萘洛尔治疗和副作用的详细书面信息,紧急情况下的联系方式。应每次服药间隔至少8小时,可同喂食一起使用普萘洛尔。

其他β受体阻滞剂

阿替洛尔和纳多洛尔似乎具有与普萘洛尔疗效相当或更好,而且副作用更少。由于半衰期较长,可以减少每天用药的次数,提高依从性。他们是亲水性的β-受体阻滞剂,不易穿过血脑屏障,减少了睡眠障碍和认知影响的副作用。

阿替洛尔是一种选择性的β1受体拮抗剂,支气管痉挛和低血糖的副作用较低。推荐每日剂量1mg/kg,最高可达每天2mg/kg。

纳多洛尔是一种非选择性阻滞剂,没有内在的拟交感神经活性,几无抑制心肌活性。但是纳多洛尔不会被分解代谢,主要通过粪便排出,任何减缓胃肠道转运过程的因素都有利于其重吸收和蓄积。有使用纳多洛尔治疗婴儿血管瘤死亡的病例报道。

小鼠研究表明,普萘洛尔、阿替洛尔和纳多洛尔,除了能穿过血脑屏障外,还能诱导下丘脑释放一氧化氮和过氧化氮,因此,可能对神经系统产生有害的副作用。需要进一步的研究,尤其是这些药物在婴儿体内的药代动力学。

皮质类固醇激素

几十年来系统性使用皮质类固醇是治疗婴儿血管瘤的主要方法,但由于普萘洛尔已显示出其优越的疗效和较少的副作用,所以现在很少使用系统性皮质类固醇激素治疗婴儿血管瘤。

但是如果普萘洛尔疗效不佳或有禁忌症,可以使用泼尼松或泼尼松龙来治疗婴儿血管瘤。推荐的起始剂量为2-3 mg/kg/d,疗程9-12个月或更长,维持4-12周,1-6周内逐渐减量,必要时可多次间断治疗。

激素可以单一疗法,也可与普萘洛尔联合使用。鉴于两者作用机制的不同,联合治疗可能会比单药治疗疗效更快更佳,已用于需要紧急治疗的危及生命或功能的婴儿血管瘤。有趣的是,皮质类固醇和β-受体阻滞剂的许多副作用是相互抵消的(高血压/低血压、高血糖/低血糖、兴奋/嗜睡)。

雷帕霉素(西罗莫司)

雷帕霉素是一种mTOR抑制剂,是普萘洛尔的一种辅助或替代治疗。雷帕霉素能减少婴儿血管瘤干细胞的自我更新,减少分化,抑制血管生成,促进已有血管的消退。它还可以减少GLUT1+DC31+细胞的增殖,这是一种潜在的干细胞群,在增殖婴儿血管瘤中特别丰富。它还通过抑制内皮细胞增殖而发挥直接的抗血管生成作用。

其他系统治疗

卡托普利是一种血管紧张素转换酶抑制剂,由于肾素-血管紧张素系统与婴儿血管瘤的发病机制有关,因此曾作为一种治疗方法。然而与普萘洛尔相比,它的疗效较差。历史上曾使用过长春新碱和干扰素-α治疗婴儿血管瘤,但由于安全性和耐受性差现极少使用。

局部治疗

  • 0.5%马来酸噻吗洛尔每天两次外敷可用于浅表性婴儿血管瘤,最大剂量每日2滴
  • 其他局部药物,如强效激素也曾使用过。

噻吗洛尔

0.5%马来酸噻吗洛尔是非选择性β受体阻滞剂,用于治疗浅表性婴儿血管瘤,耐受性好、安全有效。与口服普萘洛尔治疗浅表性婴儿血管瘤一样有效,且全身不良事件发生率较低,并优于局部皮质类固醇。

局部噻吗洛尔作为序贯疗法缩短普萘洛尔持续时间的益处仍有待商榷。总体副作用较少(3%),大多是局部反应,症状轻微。但是有经皮全身吸收风险,发生心动过缓、睡眠障碍和支气管痉挛的报道。因此厚层或深在婴儿血管瘤疗效差,且系统性并发症风险更大,不建议使用。治疗婴幼儿(矫正胎龄>44周)、溃疡或大面积病变,或与口服普萘洛尔同时使用时要谨慎,特别是在毛细血管丰富、粘膜表面或眼睑使用时更应注意。

有人建议最大剂量为0.25mg/kg(或1滴0.5%噻吗洛尔溶液/kg)。对噻吗洛尔的药代动力学的理解是从眼科和心脏病学文献中推断出来的,经皮吸收的药代动力学尚需进一步研究,最安全的方法是建议每天最大剂量为2滴。

注意:局部治疗并不适用于所有婴儿血管瘤,患者选择不当可能会延迟系统性使用β-受体阻滞治疗,错过治疗时机。

有报道称,超说明书联合使用0.5%的噻吗洛尔和0.2%的溴莫尼定(一种选择性的α2-肾上腺素能激动剂)成功治疗浅表血管瘤和溃疡血管瘤。然而,对儿童局部使用溴莫尼定的药代动力学知之甚少,其全身吸收可能导致婴儿出现严重的呼吸和神经系统抑制,建议谨慎使用并密切监测体征。

其他局部治疗

局部皮质类固醇可用于治疗婴儿血管瘤。大多数文献报道了使用的强效皮质类固醇,如0.05%的丙酸氯倍他索、0.05%的倍他米松或0.05%的卤倍他索等。效果不如噻吗洛尔。

外用咪喹莫特也研究过,但与噻吗洛尔相比,效果差。其他局部β受体阻滞剂普萘洛尔和卡特洛尔也有使用,但是证据较少。

激光

波长595nm脉冲染料激光(pulsed dye laser,PDL)是用于治疗表层血管最广泛的激光,而波长1064nm Nd:YAG则更适合用于深部病变。联合PDL和Nd:YAG治疗是混合婴儿血管瘤的首要选择。具体治疗剂量差异较大,PDL激光常用光斑7-10mm、脉宽0.45-10ms、能量10-13.5J/cm2、持续20-40ms、延迟20-30ms64-67。与系统性或局部使用β-阻滞剂联合使用效果更佳,副作用无明显增加。

其他治疗

皮损内注射曲安奈德和/或倍他米松可用于治疗局限性、巨大性血管瘤,尤其是某些部位(如唇部)增殖期,作为口服β-受体阻滞剂的辅助治疗或β-受体阻滞剂无效的替代治疗。也可皮损内注射博来霉素,安全性可,效果可能优于曲安奈德。

冷冻治疗对于浅表性和深在性婴儿血管瘤都有效,但是副作用大,现已多不使用。

皮肤并发症

皮肤并发症有溃疡、纤维脂肪残留、皮肤松弛、瘢痕、毛细血管扩张和结构畸形。溃疡是最常见的并发症,可导致疼痛、感染和瘢痕。普萘洛尔≤1mg/kg/d的剂量可使溃疡更快愈合。一般不建议预防性使用抗生素,除非有感染的迹象,应根据药敏使用抗生素。纤维脂肪残留和疤痕可通过手术方式治疗。

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via: Sebaratnam DF: Infantile hemangioma. Part 2: Management. Journal of the American Academy of Dermatology 2021

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