银屑病和特应性皮炎使用生物制剂时疫苗接种实用指南

生物制剂改变了银屑病和特应性皮炎的治疗。虽然生物制剂比较安全,但生物制剂具有免疫调节作用,因此使用生物制剂时特别需要考虑感染和疫苗接种问题。本文旨在为皮肤科医生提供清晰实用的指南,旨在使用生物疗法治疗的银屑病或特应性皮炎患者接种疫苗时参考。本文包括 TNFα、IL-12/23、IL-23、IL-17 和 IL-4/13 等和生物制剂的疫苗接种,尤其是当前的新冠疫苗接种建议。

介绍

新型生物疗法的发展改变了银屑病和特应性皮炎(AD)等炎症性皮肤病的治疗,近年来,生物制剂已成为中重度银屑病首选治疗。

生物疗法靶向特定的细胞因子、受体或已知在这些疾病的发病机制中发挥作用的其他细胞通路。与传统全身免疫调节剂相比,生物制剂可以进行靶向和定向治疗,从而全身不良反应通常较少。

白细胞介素 23 (IL-23) 和 IL-17 抑制剂是斑块状银屑病最有效的生物制剂,可使近90%的患者的PASI评分减少 75% 甚至更多。IL-4/IL-13 抑制剂度普利尤单抗治疗AD,可使 >50% 的患者湿疹面积和严重程度指数 (EASI) 评分减少 75% 。

生物制剂的出现改变了许多银屑病和 AD 患者的生活,将来生物制剂的使用可能会继续呈指数增长。

尽管生物疗法通常耐受性良好但,由于其固有的免疫调节和/或免疫抑制作用而降低对感染的反应能力,因此接受治疗的患者可能会增加和/或激活感染风险。例如,肿瘤坏死因子 α (TNFα) 抑制剂与上呼吸道感染、咽炎、鼻窦炎、鼻炎以及结核病复发增加有关。IL-23 抑制剂与上呼吸道感染和咽炎发生有关,而 IL-17 抑制剂会增加念珠菌感染的风险,IL-4/IL-13 抑制剂度普利尤单抗单纯疱疹病毒感染或激活的风险可能更高。

每种疗法对免疫系统的影响以及每种疗法抑制免疫反应的程度各不相同。生物制剂的免疫调节作用可能会影响对疫苗接种反应,因此需要调整正常的疫苗接种计划。

虽然疫苗通常耐受性良好且副作用极少,但疫苗接种也有罕见的免疫反应,如超敏反应、血清病、吉兰-巴利综合征、播散性感染,表现为多形性红斑、结节性红斑、环状肉芽肿、大疱性肉芽肿类天疱疮、Sweet 综合征、Gianotti-Crosti综合征(丘疹性肢端皮炎)和皮肤狼疮等。

生物制剂患者发生这些罕见反应的真正风险仍然未知。然而,免疫功能低下的患者(包括接受生物制剂等免疫调节疗法的患者)接触减毒活疫苗时可能会增加播散性感染的风险。

疫苗接种时间表

美国疾病控制和预防中心 (CDC) 在线提供当前成人疫苗接种计划( https://www.cdc.gov/vaccines/schedules/downloads/adult/adult-combined-schedule.pdf )。

CDC 免疫实践咨询委员会 (ACIP) 还发布了针对免疫能力改变的个体进行免疫接种的单独最佳实践指南,包括针对使用具有免疫抑制或免疫调节作用的药物(例如生物制剂)的患者 ( https://www.cdc.gov/vaccines/ hcp/acip-recs/general-recs/immunocompetence.pdf)。

灭活疫苗

灭活疫苗有乙型流感嗜血杆菌、甲型和乙型肝炎、人乳头瘤病毒 (HPV)、灭活流感、脑膜炎球菌、肺炎球菌 13 价和 23 价(PCV13 和 PPSV23)、破伤风和白喉类毒素以及无细胞百日咳 (TDAP),以及重组带状疱疹疫苗 (RZV)。

灭活疫苗没有引起感染的风险,因为它们由灭活或杀死的病毒或细菌,或这些微生物的一部分或类毒素组成。

所有灭活疫苗都可以安全地用于免疫功能改变的患者,但是这些疫苗的功效可能会有所不同。

CDC 建议 ≥19 岁接受或开始生物制剂治疗的患者应该接肿肺炎球菌疫苗,并且每年一次的灭活流感疫苗接种。此外,ACIP 于 2021 年 10 月一致批准了新建议,建议所有 19 岁及以上因治疗而免疫缺陷或免疫抑制的成年人接受两剂重组带状疱疹疫苗。这与国家银屑病基金会 2019 年的建议不同,国家银屑病基金会建议所有年龄大于 50 岁的银屑病和银屑病关节炎患者以及接受托法替尼、联合免疫抑制治疗应接种带状疱疹疫苗,或全身性皮质类固醇治疗的年龄小于 50 岁的患者接种重组带状疱疹疫苗接种。

减毒活疫苗

减毒活疫苗包括腮腺炎、麻疹、风疹 (MMR)、口服脊髓灰质炎疫苗、口服伤寒、黄热病和水痘带状疱疹疫苗。

免疫功能低下的患者中,减毒活疫苗有严重的并发症报道,如减毒活疫苗中病毒或细菌的再激活。

尽管缺乏关于接受生物免疫调节治疗的患者病原体再激活真正风险的数据,但目前的指南指出,由于减毒活疫苗中病毒或细菌的再激活潜在风险,所有减毒活疫苗都严格禁忌用于生物制剂治疗患者。如果必须接种减毒活疫苗,通常应在开始治疗前 14-30 天或停止治疗后至少 3 个月接种减毒活疫苗

冠状病毒病疫苗

随着针对 2019 年冠状病毒病病原体新冠病毒疫苗接种的建议不断发展,必须特别注意生物治疗的银屑病和 AD 患者接种新冠疫苗问题。

目前认为在美国批准的所有三种 COVID-19 疫苗(Pfizer-BioNTech BNT162b2、Moderna mRNA-1273、强生公司的 Janssen JNJ-78436735)对所有成年人(包括接受生物疗法的人)预防 SARS 感染都是安全有效的。

2021 年 11 月 17 日,美国疾病预防控制中心 ACIP将第三剂 COVID-19 mRNA 疫苗加强剂的接种资格扩大到所有 18 岁及以上的成年人。所有已接种单剂强生公司的杨森 JNJ-78436735 疫苗的 18 岁以上成年人在初次接种 2 个月后均有资格接种加强剂。

截至 2022 年 2 月 17 日,CDC 已发布针对中度或重度免疫功能低下个体的特定 COVID-19 疫苗接种建议,包括使用 生物制剂(例如TNFα、IL-17、IL-12/23、IL-23、IL-4/13 抑制剂)的患者。接种过 mRNA COVID-19 疫苗者,CDC 建议在完成第二剂接种 28 天后接种第三剂 mRNA COVID-19 疫苗(Pfizer-BioNTech BNT162b2 或 Moderna mRNA-1273),然后在第三剂接种后至少 3 个月再接种一剂加强剂量。接种强生 Janssen JNJ-78436735 疫苗者应在第一剂后至少 28 天后再接种第二剂 mRNA COVID-19 疫苗(Pfizer-BioNTech BNT162b2 或 Moderna mRNA-1273),然后在第二剂疫苗接种后至少 2 个月再接种一剂疫苗,用 mRNA COVID-19 疫苗加强免疫。

接种新冠疫苗期间和之后,可以而且应该继续使用生物药物。

接受生物疗法的患者加强针的重要性,其背后的基本原理是基于初步研究数据,即使用某些免疫抑制或免疫调节药物者可能仅对 2 剂 mRNA COVID-19 疫苗产生不充分的免疫反应。例如,已有临床研究显示接受 TNFα、IL-23 或 IL-23 抑制剂的患者的抗体滴度相似,但 T 细胞反应较低。此外,目前尚不清楚接受生物制剂的患者有效抗体反应的时间。

非免疫抑制个体中进行的临床研究表明,无严重不良事件证据的情况下,第三剂辉瑞-BioNTech疫苗后中和抗体滴度显着增加,严重后果(如住院或死亡)减少。

肿瘤坏死因子-α抑制剂

用于治疗银屑病和银屑病关节炎的TNFα 抑制剂有英夫利昔单抗、阿达木单抗、依那西普和赛妥珠单抗(Certolizumab)等。

与其他较新的生物药物相比,TNFα 抑制剂安全性和有效性临床研究较多。

许多随机临床试验将使用各种 TNFα 抑制剂的患者对流感疫苗接种的反应与对照组进行了比较,结果表明有效免疫力没有差异。TNFα 抑制剂不会影响肺炎球菌疫苗接种的免疫反应。

所有使用生物制剂的患者都应避免接种减毒活疫苗。

生物制剂有时也会与甲氨蝶呤和环孢菌素等其他免疫调节剂联合使用。TNFα 抑制剂联合治疗的患者与接受 TNFα 抑制剂单一治疗的患者具有相同的疫苗接种建议。

白介素 12/23 抑制剂

乌司奴单抗是一种IL-12/23 抑制剂单克隆抗体,用于治疗银屑病和银屑病关节炎。

尽管一些研究表明灭活疫苗是安全有效,但还是建议禁止接种减毒活疫苗。

3 期临床对照研究,将 60 乌司奴单抗长期(≥ 3 年)治疗的银屑病患者与对照组进行比较,比较对肺炎球菌(T细胞非依赖性)和破伤风类毒素(T细胞依赖性)疫苗接种的免疫反应。与对照组相比,乌司奴单抗组的抗体水平没有差异。

另一项前瞻性研究中,研究人员观察了 15 名乌司奴单抗治疗的克罗恩病患者的流感疫苗接种效果,通过 T 细胞增殖测量的抗体滴度水平和细胞免疫反应,实际上乌司奴单抗组中高于对照组。

白介素 23 抑制剂

用于治疗银屑病的IL-23抑制剂有利散吉珠单抗(Risankizumab)、古塞奇尤单抗(Guselkumab)和替曲吉珠单抗(Tildrakizumab)。古塞奇尤单抗还可治疗银屑病关节炎。

尚无临床研究评估IL-23 抑制剂接种疫苗安全性和有效性,但与其他生物制剂一样,不应接种减毒活疫苗。灭活疫苗安全可以接种,但需要进一步研究以了解治疗是否对其免疫原性有任何影响。

白介素 17 抑制剂

司库奇尤单抗(Secukinumab)和依奇珠单抗(Ixekizumab)IL-17A抑制剂,可用于治疗银屑病和银屑病关节炎,而布罗达单抗(Brodalumab)是靶向 IL-17 受体 α 亚基的单克隆抗体,用于治疗银屑病。

任何接受抗 IL-17 治疗的患者都不应接种减毒活疫苗。

有研究评估司库奇尤单抗对流感和脑膜炎球菌疫苗接种反应的影响。17 名接受司库奇尤单抗治疗的银屑病关节炎或强直性脊柱炎患者与健康对照组进行比较研究,司库奇尤单抗对血清转化率没有影响,与对照组相比,给药后 4 周抗体滴度的增加相似。

另一项针对 50 名健康受试者的随机、开放标签、平行组、单中心研究,接受单次 150 mg 司库奇尤单抗剂量后 2 周接种流感和 C 组脑膜炎球菌疫苗,并与未接受治疗的对照组进行比较。两种疫苗的后续抗体水平相似,对司库奇尤单抗和对照组都有充分的保护作用。

有研究评估依奇珠单抗对破伤风和肺炎球菌疫苗接种反应的影响。随机、开放标签、平行组研究纳入 83 名健康成年受试者单独接种疫苗,或在 160 mg 依奇珠单抗给药后 2 周再接种另一组 80 mg 依奇珠单抗疫苗接种。4 周后,依奇珠单抗组与对照组的抗破伤风或抗肺炎球菌抗体的产生没有差异,表明依奇珠单抗对这些灭活疫苗的体液免疫反应没有影响。

目前没有临床研究评估布罗达单抗对疫苗接种的影响。根据上述研究,布罗达单抗应该可以接种灭活疫苗。

IL-4Rα/IL-4/IL-13 抑制剂

度普利尤单抗是针对 IL-4 受体 α 的人单克隆抗体,可抑制 IL-4 和 IL-13 的下游信号,曲罗鲁单抗(Tralokinumab) 是针对 IL-13 的人单克隆抗体,用于治疗中度至重度特应性皮炎。与其他生物疗法一样,对疫苗功效和安全性的研究也很有限。

一项针对 178 名中度至重度 AD 成人的随机、双盲安慰剂对照研究,接受 12 周的度普利尤单抗后评估了对脑膜炎球菌和破伤风疫苗的体液免疫反应。两次疫苗接种的度普利尤单抗和安慰剂组中均检测到高水平的 IgG 抗体滴度,对度普利尤单抗的安全性或有效性没有影响。

有趣的是,度普利尤单抗组的疫苗特异性 IgE 水平明显较低,这可能通过限制后续疫苗接种或抗原暴露期间发生不良事件的风险而对 AD 患者有益。

这些发现得出结论,灭活疫苗用于接受度普利尤单抗的 AD 患者是安全且具有免疫原性的。

纳入215 名曲罗鲁单抗或安慰剂治疗AD患者的随机、双盲安慰剂对照研究发现,第 12 周接种百白破三联疫苗和脑膜炎球菌疫苗,研究持续治疗30 周。接种疫苗后 16 周,两种疫苗的 IgG 水平和不良反应发生率在治疗组和对照组之间相似,表明使用曲罗鲁单抗治疗对这些疫苗的免疫反应没有影响。

与其他生物制剂一样,在开始度普利尤单抗或曲罗鲁单抗治疗后应避免使用减毒活疫苗。

结论

生物制剂的出现改变了银屑病和 AD 等慢性炎症性皮肤病的治疗方法,为数百万患者带来安全有效的治疗。

随着这些免疫调节药物的使用越来越多,了解如何正确理解这些患者接种疫苗的复杂建议至关重要。灭活疫苗对所有生物制剂患者都是安全有效,但所有减毒活疫苗都应禁止。

当前 COVID-19 疫苗接种建议对治疗无明显影响,但需进一步研究。

表格1生物制剂治疗的疫苗接种建议

疫苗

生物制剂

注意

TNF-α

IL-12/23

IL-23

IL-17

IL-4/IL-13

肺炎球菌

a

所有年龄≥19 岁的使用生物制剂的患者接种

灭活流感

应每年对所有使用生物制剂的患者进行接种

重组带状疱疹

所有年龄≥19 岁且使用生物制剂的患者接种(2 剂)*

其他灭活

乙型流感嗜血杆菌、甲型和乙型肝炎、人乳头瘤病毒 (HPV)、破伤风和白喉类毒素以及白百破

活减毒

X

X

X

X

X

腮腺炎、麻疹、风疹 (MMR)、口服脊髓灰质炎、口服伤寒、黄热病和水痘带状疱疹

COVID19

3 Pfizer-BioNTech BNT162b2 Moderna mRNA-1273 疫苗或第一剂强生公司的 Janssen JNJ-78436735 + 第二剂mRNA COVID-19 疫苗

COVID‑19加强针

已接种强生公司 Janssen JNJ-78436735 疫苗的人,应第3剂后至少 3 个月或第 2 剂后2个月额外接种 Pfizer-BioNTech Moderna 的加强剂。

=建议接种;X=不建议接种。如果需要接种,可以在接种前 14-30 天或停止治疗后至少 3 个月给药。*基于最近的 ACIP 建议。美国银屑病基金会 2019 年指南建议对所有50岁以上的银屑病患者和不足50岁的生物制剂治疗银屑病患者接种重组带状疱疹疫苗。


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参考文献:
Fan R, Cohen JM. Vaccination Recommendations for Psoriasis and Atopic Dermatitis Patients on Biologic Therapy: A Practical Guide. Yale J Biol Med. 2022 Jun 30;95(2):249-255. PMID: 35782480; PMCID: PMC9235258.

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