系统性疾病的甲表现

很多皮肤病会累及指(趾)甲,如甲真菌病、银屑病、扁平苔藓等。除此之外,还有很多系统性疾病也会影响甲,引起甲的改变。理论上,所有的系统性疾病都可能导致指甲的改变,但大多数甲病表现是非特异性的,但有些甲改变可能是诊断系统性疾病线索,有的甚至是很重要诊断依据。

本文介绍一下系统性疾病的常见甲表现。

形态学改变

甲的形态学改变指甲板、甲周、甲床等发生的形态学改变。

博氏线

博氏线(Beau's lines)是甲板的横向浅沟。可累及整个指甲的宽度或部分宽度。拇指和踇趾更为明显。

博氏线反映了甲母质的暂时性损伤,角质细胞的有丝分裂活动减少。

凹陷的深度与甲床损伤的严重程度有关


博氏线(Beau's lines)
图片来源于dermnetnz.org

博氏线首先发生于近心端,随着指甲生长而向远端移动。平均而言,手指甲和脚趾甲的生长速度分别为每月 2-3 毫米和 1 毫米,博氏线发生在病后4至11周,因此其博氏线与甲根的距离可推算疾病发生的时间。

博氏线有很多原因,最常见的是药物,尤其是化药物,一般出现于治疗后2-3周。如果多个指甲同一水平出现博氏线,则可能是由系统疾病导致。博氏线与下列系统性疾病有关,常见原因如表1。

1可引起博氏线的系统性疾病

高热

病毒性疾病:如手足口病、麻疹、腮腺炎等

心血管疾病:如冠状动脉血栓形成

严重肝、肺、内分泌疾病

营养不良缺乏

高血压或缺氧

药物(抗寄生虫药物、化疗药物等)

甲分离

甲分离(Onycholysis)是远端指甲板与甲床分离,并且由于在甲下腔室中存在空气,通常呈现白色。

甲分离(Onycholysis)

甲分离是如果存在外源性色素,则指甲可能呈现黄色(真菌和渗出物)至绿黑色(绿脓菌素)。

甲分离可分为原发性(特发性)和继发性。原发性的甲分离多与过度修甲、频繁接触洗涤剂有关。

继发性的最常原因是银屑病和甲真菌病。甲分离也与多种因素有关,如甲状腺疾病(甲状腺功能减退症和甲状腺功能亢进症),药物 – 尤其是紫杉醇等抗癌药物,其他化学药物和PATEO综合征等。药物诱导下的光敏性 – 甲分离通常涉及多个指甲,并且也可能存在甲下出血。
甲状腺疾病患者的甲分离
甲状腺疾病患者的甲分离

继发于系统性疾病的甲分离,多与肺癌、贫血、糖尿病、结缔组织病、卟啉病、贝壳甲综合征和外周血管性疾病。

甲状腺炎的指甲呈波浪状向上弯曲,称为普拉默甲(Plummer's nails),常累及无名指和小指。

甲胬肉

甲胬肉(pterygium unguis)指甲上皮不正常地向前生长,覆盖萎缩或缺如的甲板。

甲胬肉(pterygium unguis)
甲上皮向前过度生长,覆盖远端甲板(图片来源:天山医学院)

先天性甲胬肉病因不明,无家族史。

获得性甲胬肉最常见于扁平苔藓,另外还可见于外周血液循环障碍(雷诺病)、瘢痕性类天疱疮、重症扁平苔藓、系统性硬化症和X线损伤等。
扁平苔藓第二和第三个指甲中的甲胬肉
扁平苔藓第二和第三个指甲中的甲胬肉

甲胬肉多见于指甲,常开始于1个指甲,以后逐渐扩展至其他指甲。甲上皮不正常地向前生长,覆盖萎缩或缺如的甲板,可与甲床相互融合。

甲胬肉(pterygium unguis)
甲上皮向前过度生长,覆盖远端甲板(图片来源:天山医学院)

甲反向胬肉

甲反向胬肉(Pterygium Inversum Unguis)又称甲下胬肉(subungual pterygium),多见于女性,与甲的异常发育有关。甲床远端部分与甲板腹面相连,甲板的游离缘与甲床远端不分离。
甲反向胬肉(Pterygium Inversum Unguis)本病又称甲下胬肉(subungual pterygium)

甲下胬肉累及多个指甲,一般甲板是正常的。剪甲时会引起疼痛与出血。本病主要累及指甲,趾甲罕见。

甲下胬肉可分为先天性、获得性和自发性。

先天性者常有家族史。甲生长时,甲床牢固附着在远端甲板的腹面,机械性地被拉伸,而向远端移行。

获得性者多见,常继发于结缔组织病,特别是活动性的系统性红斑狼疮、系统性硬皮病和皮肌炎等,是指趾周围血液循环异常所致。有报道脑血管意外后,患侧瘫痪,感觉丧失,同侧指甲继发甲下胬肉的罕见病例。

自发性者一般不伴有其他疾病。

甲下胬肉相关疾病见表2。

表2甲反向胬肉相关系统性疾病

结缔组织疾病

ü系统性硬化

ü系统性红斑狼疮

ü皮肌炎

糖尿病

麻风

脑血管意外伴偏瘫(单侧甲下胬

药物:β受体阻滞剂


无甲症

无甲症(Anonychia)也叫缺甲症、无爪症。无甲指各种类型的甲板缺如,临床可分为先天性无甲和获得性无甲。

无甲症(Anonychia)
A:所有指甲和趾甲消退;B:X线检查骨骼无异常

先天性无甲为遗传发育缺陷引起的甲病,常见于先天性外胚叶发育不全者,出生时即缺少指(趾)甲,为一种罕见的先天性畸形,常缺少1个或数个指(趾)甲,极少全部缺如者。

获得性无甲是由于甲母质受到严重的外伤或炎症,影响其分裂生长,甚至停止生长,如营养不良性大疱性表皮松解症、扁平苔藓和严重外伤等。

有时无甲症可能是DOOR综合征(deafness:耳聋,onychodystrophy:甲营养不良,osteodystrophy:骨营养不良,mental retardation:智力迟钝)、Iso-Kikuchi综合征(先天性示指甲发育不良)和指甲-髌骨综合征(nail patella syndrome)的表现之一。

匙状甲

匙状甲指甲中央凹陷,边缘隆起,类似汤匙状。匙状甲在拇指和踇趾甲表现最为明显。

匙状甲


最常见的病因是缺铁性贫血和血色病。其他系统性疾病,如冠状动脉性疾病、食道癌和甲状腺功能减退等疾病也会引起匙状甲。

顶针甲

顶针甲指甲上有很凹点,类似顶针。

最常见的引起顶针甲的疾病是银屑病,除此之外,还有许多系统性疾病也可引起顶针甲,如莱特尔氏综合征(Reiter's syndrome)、结节病、色素失禁、结缔组织病等。

甲纵脊

严重贫血相关的甲纵脊
严重贫血相关的甲纵脊

甲纵脊(Longitudinal ridging)是指甲纵形条带状凹陷或隆起。有的可能是外界刺激或轻微外伤。有的可能与系统性淀粉样变性、指甲-髌骨综合征、胶原血管疾病、移植物抗宿主病和类风湿性关节炎等疾病有关。

甲纵脊出现在中央也可以由铁、叶酸或蛋白质缺乏引起。

苔藓样变

指甲苔藓样变类似于扁平苔藓,表现为甲变薄、变脆、纵脊、远端裂隙,有时还表现粗面指甲(trachyonychia,粗面甲)。
关节病型银屑病的粗面甲,但无皮肤病变
关节病型银屑病的粗面甲,但无皮肤病变

系统性淀粉样变性

系统性淀粉样变性罕见甲受累,但甲受累可以是系统性淀粉样变性的初发临床表现,有时甚至是唯一的皮肤症状。

常见碎片状出血,指甲受累可导致无甲症,另外还有慢性甲沟炎、甲分离和典型的甲下角化过度症等。

组织学检查显示,真皮层和指甲基质和/或甲床的血管周围有淀粉样蛋白沉积。甲营养不良症通常随着病程的延长而慢慢恶化。有报道在成功治疗多发性骨髓瘤后,指甲萎缩症得到改善。

结节病

结节病的甲受累很罕见,但甲受累表明结节病是更持久的全身性疾病。主要与甲下的指骨改变有关。

影像学显示骨小梁蜂窝状骨溶解和骨囊肿,有助于诊断指甲结节病。但是也有甲结节病显示无骨骼受累,也无任何系统性表现。

指甲的表现多种多样,与真皮中存在的非化脓性肉芽肿有关。

皮肤结节病可伴有指甲畸形,这是疾病严重的标志。肺结节病很少有杵状指和骨关节病。治疗可以外用强效激素,激素皮损内封闭或系统性治疗(口服皮质类固醇和/或羟氯喹),但对骨质改变的效果不佳。

皮肤移植抗宿主疾病

皮肤移植抗宿主疾病(graft-versus-host disease,GVHD),1/3-1/2的患者指甲受累。

儿童指甲受累与严重皮肤GVHD有关,翼状胬肉与严重肺部疾病有关。成人指甲萎缩似乎与疾病的持续时间有较大关系。

指甲变化常与硬皮病样或苔藓样皮肤病变有关,但它可能是慢性皮肤GVHD的首发表现。治疗方法与慢性皮肤GVHD的治疗方法相同。系统性皮质类固醇有一定的帮助。

甲苔藓样变
GVHD的甲苔藓样变

先天性角化不良症

先天性角化不良症(dyskeratosis congenita,DC)是典型的遗传性「短端粒综合征」,除特征性皮肤黏膜三联(指/趾甲角化不良、口腔黏膜白斑、皮肤色素沉着)、特发性肺纤维化和进行性骨髓造血衰竭外,还表现为早老症和肿瘤易感性。

90%的患者出现指甲苔藓样改变,通常在10岁之前,首先影响的是手指甲。

杵状指

杵状指由现代医学之父希波克拉底(Hippocrates)首次描述,因此又称为希波克拉底手指(Hippocratic fingers)。表现为手指或足趾末端增生、肥厚、呈杵状膨大。其特点为末端指(趾)节明显增宽增厚,指(趾)甲从根部到末端呈拱形隆起,使指(趾)端背面的皮肤与指(趾)甲所构成的基底角等于或大于180°。

杵状指


杵状指临床表现比较明显,但是可能忽略一些表现。有些体征可以区分真性杵状指和假性杵状指。

罗维朋角(Lovibond角)指侧视图中近端甲襞与甲板之间的角度。在生理上通常小于或等于160°,而杵状指超过180度。

Rice/Rowland比率是指在侧视图中,中指近端甲襞和远端指间关节水平的厚度之比。如果它超过1,就可以确认为杵状指(如下图)。
杵状指罗维朋角(Lovibond角)
杵状指Lovibond角(红色)和Rice/Rowland比(白色)

Schamroth征:当拇指指间关节的背表面相对时形成的菱形消失(如下图)

Schamroth征
Schamroth征

杵状指可以是先天性的(与各种遗传综合征有关或无关),也可以是后天性的,可以是单侧的,也可以是双侧的。可以是孤立的,也可以作为肥大性骨关节病综合征的一部分出现。

肥大性骨关节病综合征特点是长骨骨膜病、关节痛和杵状指。这种综合征可以是原发性的(也称为厚皮动物-轻便型,一种常染色体显性遗传疾病),也可是继发性的。

杵状指好发于手指,但也可发生于脚趾。

杵状指进展缓慢,通常无症状,因此很多患者并没有注意到杵状指的存在。但可能会出现僵硬和不适。

继发性肥大性骨关节病综合征和杵状指可能与许多不同的疾病有关,特别是肿瘤、肺部、消化系统疾病和心脏病变(表3和表4)。继发性肥大性骨关节炎综合征常是副肿瘤性的,90%的成年人患有或即将患上肿瘤。

杵状指发病机制尚不清楚,现有多个假说。目前,最流行的假说是成纤维细胞生长因子的异常表达。多种机制可以诱导成纤维细胞生长因子的异常表达,导致一个共同的最终途径:产生血管内皮生长因子和血小板衍生生长因子。血管内皮生长因子和血小板衍生增长因子协同促进水肿、血管增生、成纤维细胞增殖、胶原合成和新骨形成。杵状指或肥大性骨关节病综合征中都可观察到上述表现。

3单侧杵状指相关疾病

神经病学

  • 偏瘫

血管性疾病

  • 动脉瘤
  • 透析瘘
  • 动脉植入物感染
  • 多发性大动脉炎(Takayasu arteritis, TAK)



4双侧杵状指相关疾病

恶性肿瘤:非小细胞肺癌、支气管癌、间皮瘤、淋巴瘤、鼻咽癌、肺转移、食管癌、胃癌、肾癌、甲状腺癌

肺部疾病:支气管扩张、慢性阻塞性肺病、肺动静脉畸形肝肺综合征、特发性肺纤维化、肺动静脉畸形(pulmonary arteriovenous malformationPAVM)、肝肺综合征(hepatopulmonmy syndromeHPS)、石棉肺、囊性纤维化Cystic fibrosis)、结节病、过敏性肺炎、肺气肿、肺结核、脓胸(pleural empyema)、肺脓肿

心血管疾病:紫绀型心脏疾病(Cyanotic Heart Disease充血性心力衰竭、心内膜炎、主动脉瘤、心房粘液瘤

胃肠道疾病:克罗恩病、肝硬化(胆汁性和酒精性)、慢性肝炎、溃疡性结肠炎、慢性寄生虫感染、吸收不良综合征(Malabsorption Syndromes)

内分泌疾病:弥漫性毒性甲状腺肿Graves' disease)、继发性甲状旁腺功能亢进

结缔组织病系统性红斑狼疮

其他:HIV感染、梅毒、POEMS综合征(polyneuropathy多发性周围神经病;organomegaly脏器肿大;endocrinopathy内分泌障碍monoclonal protein,单克隆蛋白skin changes皮肤病变


获得性杵状指需要完全的彻底的检查以寻找病因。
  • 单侧获得性杵状指
    • 病史和体格检查
    • 血管造影
  • 双侧获得性杵状指
    • 病史和体格检查
    • 如果没有相关症状或体征:胸部影像学检查
    • 根据症状/体征进行检查和专科会黏膜
  • 获得性双侧肥大性骨关节炎综合征或伴有关节疼痛的杵状指:考虑到与恶性肿瘤的相关性较高,需要对更全面筛查恶性肿瘤
杵状指可能是特发性的,但这是一种排除诊断,并确保患者定期进行癌症筛查。

继发性杵状指或肥大性骨关节病综合征需治疗原发病。肥大性骨关节病综合征疼痛可选择环氧合酶2抑制剂、双膦酸盐或奥曲肽等可以缓解症状。

卷甲和嵌甲

甲的纵形弯曲度增加时,甲会发生卷曲,称为卷甲,如果进一步加重,卷甲会发展成嵌甲。

卷甲可以是遗传性的,也可以后天获得的,其发病机制尚不清楚。但是潜在的系统性疾病或者药物治疗与卷甲有联系。外生骨疣也可引起嵌甲,糠尿病终末期肾病引起嵌甲也有报道。

鹦鹉嘴状甲

鹦鹉嘴状甲指甲缘过度对称性的生长,最后类似鹦鹉的喙而得名。

鹦鹉嘴状甲


鹦鹉嘴状甲通常出现在硬皮病患者,因肢端严重的硬化和血管收缩缺血,导致指骨破坏吸收,甲板可变短变尖。有时也可能是因为创伤后术后并发症引起。

鹦鹉嘴状甲另外还可能与神经系统疾病,导致频繁的足部受伤或跌倒有关。指甲护理不当、组织损伤和继续感染也可导致鹦鹉嘴状甲。

痛风

痛风石又称痛风结节,是谷氨酸钠尿酸盐在皮下聚集形成的结晶。 这些痛风石可造成痛性的、覆盖皮肤的结节。 常见于关节软骨、滑囊、耳轮、腱鞘、关节周围组织、皮下组织和肾脏间质等处,引起相应的症状。痛风是由单钠尿酸盐沉积所致的晶体相关性关节病。
痛风

痛风石可见于高尿酸血症和痛风患者。由于嘌呤代谢障碍产生尿酸过多,尿酸盐以细小针状结晶沉积于软组织,产生慢性炎症及异物反应导致纤维组织增生形成结节肿。周围被上皮细胞、巨核细胞所包围,有时还有分叶核细胞的浸润,形成异物结节。

痛风石最常见于耳轮,可能与耳轮处血液偏酸有关。亦多见于足趾的第一跖趾关节、指、腕、肘及膝关节等处,少数患者可出现在鼻软骨、舌、声带、眼睑、主动脉、心瓣膜和心肌。关节附近痛风的可侵入骨质,形成骨骼畸形,或使骨质遭受损毁。关节附近的滑囊膜、腱鞘与软骨内也可发现痛风结节。

痛风石大小不一,小的如芝麻,大的如鸡蛋。触诊有砂砾感,偶尔透过皮肤可以看见黄色的晶体。

除了典型的痛风,痛风可能表现踇趾晨起痛。有时可以表现为类似鳞状细胞癌似的甲周角化过度性改变。放射学检查常正常,慢性期可发现不对称性肿胀和皮下囊肿,但对早期或急性痛风并无特异性。诊断基于临床表现,实验室和影像学检查。单钠尿酸盐晶体沉积的证明可以对痛风进行明确诊断。

甲板上可发现尿酸盐结晶,这可能是一种新的无创性痛风诊断方法。即使经过适当的治疗,痛风结节可能持续数年才消退或永远存在。部分患者手术可能是一种选择,或可需要二期愈合。

甲颜色变化

甲颜色变化是指甲板、甲床或甲周血管病变导致的颜色变化,有的颜色改变挤压可褪色,有的不可褪色。

甲下碎片状出血

甲下碎片状出血(splinter hemorrhages)是一种常见的但非特异性的表现。原因是甲床毛细血管出血进入甲床的纵脊而引起的。

表现为细小裂隙状出血,呈红褐色至黑色的纵向条纹,不可褪色。

皮肤镜表现为深红色至黑色的线,近端到远端色素逐渐减退,原因是含铁血黄素的降解。可发生于甲任何部位,最常见于其远端1/3处。通常无症状,随着甲的生长向远端移动。


NEJM发表了一篇48岁男子非细菌性血栓性心内膜炎(nonbacterial thrombotic endocarditis, NBTE)患者出现的线状出血甲 

碎片状出血可能是特发性的,创伤性的,也可能与甲肿瘤或炎症性皮肤病有关。

系统性疾病导致的甲碎片状出血通常累及多个指甲,主要发生在近1/3处,可能伴发疼痛。

亚急性细菌性心内膜炎也可引起甲下线状出血,而且是迄今为止最常见引起甲线状出血的系统性疾病。

碎片状出血与许多系统性疾病有关(表5),但碎片状出血很少是许多系统性疾病唯一的表现。如果一个以上的指甲出现碎片状出血,排除系统疾病,如表2。

5:碎片状出血病因

老年人

心血管疾病

  • 细菌性心内膜炎
  • 先天性心脏病
  • 动脉/胆固醇栓塞
  • 二尖瓣狭窄
  • 心房颤动
  • 雷诺现象
  • 主动脉夹层

血液疾病

  • 贫血
  • 血小板减少症、血小板减少性紫癜
  • 细胞减少性紫癜
  • 遗传性出血性毛细血管扩张症(Osler-Weber-Rendu综合征)
  • 冷球蛋白血症
  • 白血病
  • 嗜酸细胞过多症

结缔组织病和血管炎

  • 抗磷脂综合征
  • 系统性红斑狼疮
  • 皮肌炎
  • 系统性硬皮病
  • 类风湿性关节炎
  • 全身型幼年特发性关节炎(systemic juvenile idiopathic arthritis, sJIA
  • 中型血管炎
  • 血栓闭塞性脉管炎(Buerger病)
  • 肉芽肿性血管炎(Granulomatosis with polyangiitis
  • 白塞氏病

内分泌疾病

  • 糖尿病
  • 甲状旁腺功能减退症
  • 甲状腺疾病

胃肠道疾病

  • 肝硬化
  • 肝炎
  • 血色素沉着病(Hemochromatosis炎症性肠病

药物

  • 酪氨酸激酶抑制剂(舒尼替尼、索拉非尼)
  • 抗血管内皮生长因子受体药物

其他

  • 慢性肾衰竭(血液透析或腹膜透析)
  • 脑膜炎球菌血症
  • 慢性或急性高原反应
  • 系统性淀粉样变性
  • 坏血病
  • 结节病
  • Sweet综合征
  • 放疗

白甲

白甲有三个亚型

1. 真性白甲,有甲板改变,源于远端甲床的角质化改变;

2. 表相白甲,无甲板改变,累及甲下组织;

3. 伪白甲,有甲板改变,与甲床无关,多是外部因素引起。

真性白甲

真性白甲可以是全部甲呈白色改变,也可以是部分改变,或者是线条状改变、点状改变。甲呈不透明的乳白色或白色,压之不褪色,并且可以随着指甲生长向远端移动。

白甲可能是由创伤,遗传,或者与系统疾病有关。

米氏线(Mees' lines)

米氏线(Mees' lines)
图片来源Yannick Trottier@Wikipedia https://en.wikipedia.org/wiki/Mees%27_lines

米氏线由砷中毒引起,表现为2条1-2mm宽的橫线,与甲半月平行,多个指甲的米氏线多位于同一平面上。

铊、硒和氟等中毒以及创伤和化疗药物也可引起横向白线,但是并不是米氏线,米氏线只指砷中毒。

许多药物和化学物质在指甲沉积和储存,反映了数月的暴露期。因此脚趾用作环境和法医学中的暴露生物标志物。

表相白甲

系统性疾病相关白甲最常见的是表相白甲。

表相白甲表现为甲板白色,与甲床有改变有关。甲床异常血管形成,通过半透明的甲板形成白色。通常挤压颜色会消退,表相白甲不会随着指甲生长而迁移。

健康的人中可以看到表相白甲,但表相白甲也可能是系统性疾病的表象。

表相白甲有四种类型

泰瑞氏甲

泰瑞氏甲(Terry's nail)指白甲累及整个指甲,远端0.5-3mm边缘形成粉红色至褐色条带。甲半月可存在也可消失。

通常所有指甲都会受累,但好发于拇指和食指。泰瑞氏甲与多种疾病有关(表6),肝硬化最常见(82%)。

泰瑞氏甲(Terry's nail)
泰瑞氏甲,A: 远端细粉棕色横带,0.5-3mm宽,未被静脉充血所遮挡;B: 白色或浅粉色指甲;C: 甲半月可能存在也可能不存在


表6:泰瑞氏甲相关疾病

年龄

肝硬化

充血性心力衰竭

糖尿病

感染

üHIV

ü肺结核

ü麻风

血液系统疾病

慢性肾衰竭

肿瘤:胰腺浆细胞瘤

风湿性疾病

ü反应性关节炎

ü类风湿性关节炎

ü系统性硬化

营养不良

药物:(环磷酰胺、长春新碱,疫苗)

对半甲或半截甲

对半甲或半截甲(half-and-half nail),也称林赛氏甲( Lindsay’s nails),指白甲累及甲床的近端部分,占总长度的20%-60%。

对半甲最早出现在慢性肾病中,大约1/3的血液透析患者都有这种情况。但对半甲和血透之间的关系仍存争议。

一些专家认为对半甲与长期尿毒症有关,而与透析本身无关。

白甲可在肾移植后消失。其他疾病见表7。

对半甲或半截甲(half-and-half nail),也称林赛氏甲( Lindsay’s nails)
图片来源:MedicalNewsToday: https://www.medicalnewstoday.com/articles/322735


表7:对半甲相关疾病

健康人

慢性肾衰伴或不伴血透

肝硬化

克罗恩病

白塞病

川崎病

HIV感染

营养不良

药物(雄激素、化疗药)

穆克尔线

穆克尔线(Muehrckes lines )指平行于甲半月的横线,食指、中指和环指更明显,拇指少见。

慢性低蛋白血症是常见的病因。当血清白蛋白达到2.2g/100ml时会出现穆克尔线。

能引起低蛋白血症的疾病,如肾病综合征、肾小球肾炎、肝病、化疗和营养不良会引起穆克尔线。

通常情况下,当白蛋白水平恢复正常时,Muehrcke线会消失,如果白蛋白水平再次下降,则会再次出现。正常血清白蛋白患者中也可看到Muehrck线(表8)。

据报道,心脏移植和Peutz-Jeghers综合征(Peutz Jegher's syndrome,常染色体显性遗传综合征,特征为胃肠道多发性错构瘤性息肉、皮肤黏膜色素沉着,以及胃肠道和非胃肠道癌症风险增加)也会发生穆克尔线。

穆克尔线与米氏线通常易混淆,两者不同之处在于,穆克尔线按压可消退,而米氏线不会。而且穆克尔线不会因指甲生长而向远端移动。
梅尔克氏线(Muehrcke’s lines )
图片来源:Maya Morrison-Bryant @ NEJM https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMicm065055

表8:梅尔克氏线相关疾病

低蛋白血症

ü肾病综合征

ü肾小球肾炎

ü肝硬化

ü其他肝病

营养不良

高海拔

化疗药物

心脏移植

那不勒斯甲

那不勒斯甲(Neapolitan nails )特征是无甲半月,有3条横带:近端有明显的白线横线,然后是一条正常的粉红色带,以及指甲远端不透明带。此种颜色变化类似那不勒斯三色冰淇淋。

20%的70岁以上人群可出现那不勒斯甲,此时不应称为泰瑞氏甲或对半甲。那不勒斯指甲也发生于偏瘫患者。

Neapolitan Ice Cream

黑甲

纵向黑甲指从近端甲襞延伸到游离边缘的灰色至棕黑色的纵向条带。原因是甲母质黑色素细胞的激活或增殖引起的,引起甲板内黑色素增加。黑甲可以是纵向的或弥漫性的。

黑甲的原因有很多,可能与内分泌疾病(肢端肥大症、阿狄森病、库欣综合征、甲状腺功能亢进)、营养缺乏、感染(如人类免疫缺陷病毒)和结缔组织病有关。

许多药物可导致黑甲,主要是化疗药物(羟基脲、阿霉素、氟尿嘧啶、紫杉醇、环磷酰胺);四环素、抗逆转录病毒药物和抗疟疾药物。

Peutz-Jeghers综合征(Peutz-Jeghers syndrome, PJS)是常染色体显性遗传综合征,特征为胃肠道多发性错构瘤性息肉、皮肤黏膜色素沉着,以及胃肠道和非胃肠道癌症风险增加。报道称发生肿瘤的终身风险高达 93%,包括胃肠道和肠外恶性肿瘤。 结直肠癌和乳腺癌最常见,其次是小肠癌、胃癌和胰腺癌。皮肤病变是在唇和口腔内有色素沉着,呈点状分布,主要围绕着嘴、眼、鼻生长,也可以出现在肛周部位或手指、脚趾的掌侧。色素沉着婴儿期即可出现,随着年龄的增长,部分色素沉着可褪去,但口腔粘膜的色素沉着持续存在。 PJS也可出现纵形黑甲。

主要鉴别诊断是Laugier-Hunziker综合征(LHS)。Laugier-Hunziker综合征(LHS)是一种罕见的特发性色素性疾病,尤其影响嘴唇和口腔粘膜。目前,全世界范围内诊断患者LHS综合征的患者不超过200例。LHS的确切病因仍不确定,该病有口腔和肛门生殖器黏膜色素沉着,以及也可存在纵形黑甲。但是LHS综合征缺少全身症状,而且癌症风险并不增加。在排除涉及皮肤粘膜色素沉着过度的其他更严重的疾病(主要是Peutz-Jeghers综合征(PJS)和Addison病(AD))之后,可能最终诊断为LHS。

黄甲综合征

黄甲综合征是一种罕见获得性疾病,病因不明,影响到的中年人。黄甲综合征导致指(趾)甲变厚,且新指(趾)甲生长缓慢,呈现出淡黄色。 黄甲综合征累及的指甲可能缺少角质层,并在某些位置从甲床脱离。 

黄甲综合征往往是呼吸道疾病(如慢性支气管炎)的体征,也可能与淋巴水肿(手肿胀)有关。
黄甲综合征


黄甲综合征特点有三联症:黄甲、慢性呼吸道疾病和淋巴水肿。这三种症状可能并不同时出现,但典型的指甲改变可以同时或先后出现这三种改变。

1/3的黄甲综合征可能仅表现为黄甲。指甲的变化表现为指甲生长大大减少或停止;甲板增厚,黄绿色至褐色的变色;甲沟炎伴甲小皮缺失,横向或纵向过度弯曲导致甲松解,有时会引起甲脱落。这种指甲生长速度是原来的一半,但厚度是原来的两倍。指甲和趾甲都会受到影响,通常所有的指甲都会受累。

黄甲综合征的诊断根据临床症状,有时需要结合病史,病史往往有慢性呼吸系统症状(56%-71%),如慢性咳嗽、胸腔积液、慢性阻塞性肺病、慢性支气管炎、复发性肺炎、支气管扩张和鼻窦炎。

29%至80%的黄甲综合征患者有淋巴水肿。这是一种非凹陷性水肿,通常对称性地涉及下肢,但也可涉及手部或面部。黄指甲综合症也与各种疾病有关,但大多数是并不确定(表9)。与黄甲综合征相似的指甲变化在甲扁平苔藓中也有报道。

一些报道表明钛是黄指甲的潜在原因。钛可能存在于植物、食品、个人护理产品或药物中。清除钛源可能使黄甲部分或完全愈合,但仍有争议。据报道10%至30%的病例可自发改善。通过治疗黄指甲综合征的呼吸或淋巴水肿表现,可改善指甲症状,甚至得到了治愈。

黄指甲综合症的治疗尚无共识。一些案例研究表明高剂量维生素E(1000–1200 IU/d)有效。与系统性抗真菌药物(伊曲康唑[400 mg/d a wk/mo]或氟康唑[300 mg/wk])联合使用至少6个月,对刺激指甲生长有好处。

表9:黄甲综合征相关疾病

肿瘤样增生

ü肺癌

ü喉癌

ü乳腺癌

ü霍奇金淋巴瘤

ü多发性骨髓瘤

ü黑色素瘤

ü蕈样肉芽肿(Mycosis fungoides, MF

ü肾癌

ü子宫内膜腺癌

ü胆囊腺癌

免疫缺陷状态

ü肺结核

ü梅毒

风湿性疾病

ü类风湿

ü系统性红斑狼疮

ü格林巴利综合征Guillain- Barre Syndrome

ü雷诺现象

内分泌疾病

ü糖尿病

ü甲状腺疾病

心肌梗死

肾病综合征

红色半月体

红色半月体(Red lunula)指甲半月呈粉红色至暗红色,可以表现为完整形式(整个半月体为红色)、不完整形式(仅近端半月体为红色)或斑驳形式。甲半月的远端部分存在一条狭窄的白带。挤压不会褪色。

所有的甲都可能累及,但好发于指甲,特别是拇指,其远端基质更明显。
红色半月体(Red lunula)

红色半月体(Red lunula)
1a:红色半月体,指甲更明显;;1b:皮肤镜检查可见甲半月内平等的线状红色条带(图片来源于Kaur I @  Clin Exp Dermatol)

红色半月体与系统性疾病有关(表10),也可能是系统疾病的首发表现。红色半月体也可能与阿莫西林克拉维酸钾(固定性药疹)、皮质类固醇激素和普鲁卡因等药物有关。红色半月体的确切原因仍不清楚。

表10:红色甲半月相关疾病

结缔组织疾病

ü类风湿性关节炎

ü系统性红斑狼疮

ü皮肌炎/多发性肌炎

ü干燥综合征

ü风湿性多肌痛(polymyalgia rheumatica, PMR)

心脏病

ü充血性心力衰竭

ü心肌梗死

ü风湿性心脏病

ü高血压

ü传导异常

ü动脉粥样硬化性疾病

血液系统恶性肿瘤

肺部疾病

ü 慢性阻塞性肺

ü 慢性支气管炎

ü 肺气肿

胃肠道疾病肝硬化

肾病:蛋白尿

饮酒

吸烟

一氧化碳中毒

药物:皮质类固醇、普鲁卡因

甲襞毛细血管

近端甲襞很容易看到微血管,真皮毛细血管环水平平行于皮肤表面。甲襞毛细管镜、甲襞视频毛细管镜和皮肤镜可评估甲襞血管网络。

皮肤镜可以定性检查甲襞血管,甲襞毛细管镜和甲襞视频毛细管镜半定量测量甲襞血管。检查时需对除拇指外所有手指进行甲襞毛细血管镜检查。

正常的甲襞毛细血管看起来像一个薄而规则的发夹,大小均匀,以平行的方式规则排列,有一个传入、过渡和传出的分支。

甲襞毛细血管可能存在细微的形态学变化,甚至非特异性异常。
系统性红斑狼疮的正常毛细血管镜检查图像。均匀分布的细而规则的发夹环(a),巨大毛细血管和出血,呈活动性硬皮病模式(B),无血管区域的晚期硬皮病类型(星号),异常毛细血管形状(C)和弯曲的毛细血管(D)

系统性硬化症(SSc)和硬皮病谱系的疾病(混合性结缔组织病、皮肌炎、未分化的结缔组织病),会出现特定的(病理)异常或特定异常的病理组合:巨大的毛细血管、出血、毛细血管的缺失和异常的形状(新血管生成)。这些病理上的异常情况形成了硬皮病模式。86%至100%的SSc患者和30%至75%的皮肌炎可有这种硬皮病模式,50%至65%的混合性结缔组织病患者以及14%的未分化的结缔组织病患者也可出现这种硬皮病模式。

最近多个中心推了一种快速算法,该算法可使任何水平的毛细血管镜医生将图像正确分类为非硬皮病模式或硬皮病模式。该算法依赖于3条规则

1. 如果毛细血管有7条或更多,并且无巨大的毛细血管,称为非硬皮病模式。包括完全正常的图像,但也包括有非特异性的异常图像。

2. 存在巨大毛细血管的或毛细血管密度极低(3个毛细管),再加上异常形状(晚期硬皮病模式),此种情况为为硬皮病模式。

3. 如果图像不符合第1或第2条规则,那么该图像将自动被归类为非硬皮病模式。

SSc的微血管的变化是动态的,微血管病变程度有3种模式:早期、活动期和晚期硬皮病模式。巨大的毛细血管是早期和活动期的硬皮病模式的标志,而严重缺少毛细血管和异常的形状是晚期模式的特征。

甲襞毛细血管镜检查主要用于诊断有明显微血管病变的结缔组织疾病。它可以区分原发性和继发性雷诺现象。此外,它在诊断早期SSc和硬皮病谱系疾病方面也很有用。除了诊断目的外,甲襞乳头镜检查也有预后价值。

  • 雷诺现象可能是硬皮病谱系疾病的首发表现。
甲襞毛细血管镜检查和抗核抗体,以及完整的病史和体格检查,是区分原发性和继发性雷诺现象的首选检查。巨大的毛细血管是继发于硬皮病谱系疾病的雷诺现象的最显著特征

如果患者同时具有特异性抗核抗体阳性和甲襞毛细血管镜检查的硬皮病模式,那么雷诺现象患者在5年内发展为SSC的风险高达65%。
  • SSc的甲襞毛细血管镜检查可以进行早期诊断,并可作为主要的诊断标准之一,而且对预后也有意义。
甲襞毛细血管镜检查可以评估SSc的严重程度,并有助于识别有内脏器官是否受累

指甲皱褶毛细血管镜检查图像演变为晚期模式与较高的改良Rodnan皮肤评分有关,并与肺动脉高压、间质性肺病、心脏和血管病变的风险增加和死亡率增加有关。

非硬皮病型SSc患者的皮肤和肺部受累较少。一些研究表明,系统治疗后甲襞毛细血管镜异常表现有所改善。
  • 皮肌炎观察到类似硬皮病的模式,通常无序图像更多,毛细血管密度更高(无毛细血管脱落),新形成的毛细血管更多(分支样毛细血管)和毛细血管分布紊乱。
一些作者报道免疫抑制治疗后,特别是利妥昔单抗治疗,甲襞毛细血管可恢复正常。

其他自身免疫性疾病,甲襞毛细血管镜检查的特异性较低,缺少诊断价值。系统性红斑狼疮无特定的毛细血管镜检查模式,但迂回的毛细血管、出血和异常的形态比正常人群更普遍。类风湿性关节炎的甲襞毛细血管镜也无特异性模式。

结缔组织病

自身免疫性疾病中可以观察到许多非特异性指甲改变,其中只有少数对特定疾病有提示作用(表11)。

11:结缔组织病的甲异常

系统性硬化

鹦鹉嘴状甲、甲反向胬肉

系统性红斑狼疮

甲分离、甲反向胬肉

皮肌炎

甲小皮肥厚、甲小皮出血、Gottron丘疹

类风湿性关节炎

Bywaters 损害


结缔组织病的指甲异常很常见,有的可能是结缔组织病的首发表现。受影响最严重的是近端甲襞,尤其是指甲。可表现为甲周红斑、毛细血管扩张,常见出血。这些指甲体征应提醒临床医生,甲襞毛细血管镜检查是鉴别诊断的强制性检查(见甲襞毛细血管)。

系统性硬化

高达80%系统性硬化患者出现指甲变化,指甲发生变化似乎与病情更重有关

雷诺现象是SSc的早期症状之一。经常发生近端甲襞红斑、毛细血管扩张和出血。可见慢性甲沟炎和甲小皮增厚(Manicure征、美甲征)。

系统性硬化患者的甲改变
系统性硬化患者的指部溃疡(白色星号)、甲反向胬肉(白色环)和甲小皮增厚(白色箭头)

另外其他一些特征,如缺失或红色半月体、甲板白色暗沉、碎片出血、甲板变薄和隆起、粗面指甲和甲板横向过度弯曲。后者与疾病活动有关。

最严重的患者末节指骨会发生破坏,导致短指甲甚至无指甲。

SSc可以出现两种特定的指甲变化:即鹦鹉喙指甲和甲下胬肉。鹦鹉喙指甲是甲板由于指端严重硬化甲板萎缩导致指尖周围的弯曲。高达90%晚期系统性硬化患者可出现四肢局部皮肤增厚。常见指尖缺血性改变伴溃疡,甚至可发生指坏疽。

系统性红斑狼疮

25%至55%的系统性红斑狼疮(SLE)患者可有甲异常,并且甲异常可以协助诊断。如近端甲襞红斑和毛细血管扩张、碎片出血、甲板变薄、纵向隆起、黑甲、腹侧翼状胬肉和红色半月体。
系统性红斑狼疮的甲周红斑
系统性红斑狼疮的甲周红斑

系统性红斑狼疮还有许多其他指甲变化,如博氏线,脱甲症(Onychomadesis)、点状凹陷、慢性甲沟炎、甲反向胬肉、白甲、指甲横向或纵向弯曲增加、钳形指甲和杵状指。

甲分离似乎是最常见甲表现(25%-40%)

20%的狼疮患者可发现红色半月体。

系统性红斑红斑狼疮可发生纵向黑色素沉着或弥漫性蓝黑甲,尤其是在皮肤较暗人群。这些色素沉着可能是由狼疮直接累及指甲床引起的,也可能与药物有关。

碎片出血或甲襞红斑和甲分离与疾病活动之间的存在关联

总体而言,甲异常的系统性红斑狼疮患者内脏器官受累可能性更高,疾病活动性更强。

甲襞毛细血管镜检查异常表明指甲受累可能与慢性微血管损伤有关。

盘状红斑狼疮

盘状红斑狼疮的指甲不易受累,可发生严重甲下角化过度、纵向隆起和指甲萎缩。

盘状红斑狼疮患者发生甲损害预示系统性红斑狼疮的风险更高。

盘状狼疮的甲下角化过度和甲周红斑鳞屑
盘状狼疮的甲下角化过度和甲周红斑鳞屑

皮肌炎

皮肌炎(DM)患者的甲小皮角化过度和角质层增厚,更易发生甲襞红斑和毛细血管扩张。可伴疼痛。系统性红斑狼疮也有类似表现。甲异常和皮肌炎活动性的关系仍存争议。

皮肌炎还可出现碎片性出血、红色半月体、粗面指甲、凹陷、泰瑞氏甲、甲下胬肉(比SLE和SSc发生率低)等。

甲周缺血性病变可能是恶性肿瘤的前兆。

抗合成酶综合征

抗合成酶综合征(anti-synthetase syndrome, ASS)是特发性炎性肌病(idiopathic inflammatory myopathy, IIM)的一种临床亚型,主要特征为抗氨基酰tRNA合成酶(aminoacyl-tRNA synthetases, ARS)抗体阳性,临床表现为间质性肺炎、肌炎、非侵蚀性关节炎、雷诺(Raynaud)现象、发热和技工手。临床上,IIM患者大多为亚临床心脏受累,部分患者会出现明显心脏受累的临床表现,包括心肌炎、充血性心力衰竭、心律失常、冠状动脉受累以及较少见的心包炎。心脏受累常常是IIM预后不良的因素之一,但目前国内ASS合并心脏受累的研究较少且以个案报道为主。

抗合成酶综合征(Antisynthetase Syndrome)也有技工手改变。

技工手(Mechanic’s hands)是指手指侧面角化过度鳞状疹,无瘙痒,有时伴有裂隙,与体力劳动者的手类似。

类风湿性关节炎

类风湿性关节炎患者可出现 Bywaters 损害,症状有甲翳血栓、指趾远端(尤其是指腹)的紫癜样丘疹。

组织学是小血管白细胞破碎性血管炎。另外还可出现穆克尔线、坏疽、甲周类风湿性结节、黄甲综合征等。

结节性硬化症

结节性硬化症(tuberous sclerosis complex, TSC)是一种常染色体显性遗传性多器官受累疾病,发病率1/6 000~10 000,致病基因是TSC-1和TSC-2基因。TSC基因突变引起TSC-1/TSC-2复合体结构与功能异常,对哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)去抑制,从而导致蛋白合成、细胞生长和血管生成增加,葡萄糖摄取与代谢异常,同时出现细胞定位和移行障碍。

结节性硬化症患者多个器官易形成错构瘤,尤其是在中枢神经系统、肾脏、肺、心脏和皮肤。

甲周纤维瘤可以单发,但是也可多发。

多发性甲周纤维瘤(Koenen肿瘤)是TSC的主要诊断标准,累及20%至80%的患者。甲周纤维瘤可形成甲凹槽,这可能是甲周纤维瘤唯一表现。
结节性硬化综合征的多发性甲周纤维瘤(Koenen肿瘤)和纵沟
结节性硬化综合征的多发性甲周纤维瘤(Koenen肿瘤)和纵沟

甲周纤维瘤好发于脚趾,但也可见于甲下和手指。

结节甲硬化还可发生白甲、碎片性出血、甲弯曲和甲周角化过度。

红色彗星征可能是TSC特异性的甲表现。红色彗星(Red comets)指红色纵向条纹的指甲向远端扩大,远端类似彗星头部,近端类似彗星尾部。红色彗星有时可有白晕。指甲发生率最高。

副肿瘤性肢端角化病

副肿瘤性肢端角化病(Acrokeratosis paraneoplastica,AP),又称Bazex综合征,是一种罕见但独特的副肿瘤性皮肤病。主要与上呼吸道或消化道的鳞状细胞癌有关,但也可与其他恶性肿瘤的有关。大多数病例(63%)皮肤病变先于肿瘤症状出现,平均时间为11个月。

副肿瘤性肢端角化症好发于40岁以上的男性。病因不明确。临床表现为耳、鼻及肢端丘疹性鳞屑,可伴有不同程度的角化。

皮损始发于手指、足趾,表现为患指(趾)肿胀,呈紫红色,关节处形成疣状指节垫,手指末端背面皮损类似银屑病(红斑、鳞屑),手指侧面发红,角化较轻,手掌呈蜂窝状,角化过度,大小鱼际处可有黄色疣状斑片。

指甲多数受累(75%) ,且是最早的表现之一。先是甲片变薄,脆性增加,并有裂纹,然后增厚,伴有甲下角化过度,甲片溶解,颜色发白至发黄,类似于甲银屑病。有时可见纵向和横向线条。可能出现甲脱落、甲沟病和色素沉着。

怀疑AP应进行全面的体格检查和详尽的检查(耳鼻喉科检查、胸部放射线图、血液检查,包括全血细胞计数、红细胞沉降率、生化检查、肿瘤标志物和大便隐血试验)。如果第一次检查没有发现问题,应进行胃肠镜检查和结肠镜检查以及进一步的医学影像学检查。对于高度可疑的AP,但没有发现恶性肿瘤,每3个月密切随访一次。

唯一有效的治疗方法是治疗潜在的肿瘤,可使90%的皮肤病变迅速消退。与皮肤不同,指甲的变化通常消退非常缓慢。

小结

甲病与系统性疾病

  • 博氏线常见
    • 多发性博氏线,需查找病因
  • 碎片状出血很常见,但特异性不高
    • 如果发生在多个指甲中,需排除系统性疾病
  • 甲扁平苔藓应活检排除以下疾病:淀粉样变性、结节病、移植物抗宿主病和先天性角化不良
  • 杵状指应与假性杵状指相区别
    • 它可能由许多严重的全身性疾病引起,尤其是肿瘤、肺部、心血管和消化系统疾病。
    • 必须进行完整的病史和体格检查。将根据症状和体征进行辅助检查。
    • 肥大性骨关节病综合征通常是副肿瘤性的,需要进行积极的筛查。
  • 泰瑞氏甲首先排除了肝脏疾病。
  • 对半甲首先排除肾脏疾病。
  • 穆尔克甲首先检查白蛋白血症。
  • 甲襞乳头镜检查是一种标准的无创和有用的诊断工具,可评介微循环
  • 甲襞毛细血管的主要适应症
    • 区分雷诺现象是原发性还是继发性
    • 协助诊断结缔组织疾病
    • 系统性硬化症的诊断与预后
  • 系统性疾病纵向黑甲是多发性的
  • 获得性多发性翼状胬肉需排除自身免疫性疾病,尤其是系统性硬化症和系统性红斑狼疮
    • 指甲生长缓慢或没有生长
    • 黄色至绿色至棕色变色
    • 慢性或亚急性近端甲襞炎症和甲小皮消失
    • 甲小皮消失
    • 甲板厚、硬、不透明
  • 黄指甲综合征患者:
    • 询问鼻窦/肺部症状。进行胸部成像
    • 耳鼻喉科和呼吸胸外科会诊
    • 积极治疗潜在疾病。维生素E和氟康唑是一线药物
    • 钛是黄指甲的潜在原因
  • 结缔组织疾病,指甲变化常见且非特异性,但可能是提示信息。
    • 受影响最大的是指甲和近端甲襞
    • 一些指甲异常与疾病活动有关
    • 自身免疫性疾病应评估甲受累情况 
  • 多发性甲周纤维瘤需排除结节性硬化综合征
  • 副肿瘤性肢端角化症主要与上呼吸道或消化道鳞状细胞癌有关
    • 指甲易受累,是最早的表现之一
    • 如果怀疑副肿瘤性肢端角化症,需要进行详细的病史、完整的体检和随访

人体各系统好发的甲改变

泌尿系统
  • 慢性肾衰患者可见到林赛甲
  • 肾移植患者中可见到特利氏甲
  • 血液透析患者可见到多发性线状出血
  • 穆克尔线见于低蛋白血症患者,多与肾病综合征有关
  • 米氏甲、线状出血和穆克尔线都与肾衰有关
  • 肾癌患者甲床因红细胞生成素可表现为淡红色
呼吸系统:可见黄甲
消化系统
  • 肝硬化患者最常见的是泰瑞氏甲
  • 乙肝和丙肝患者可发现纵向条纹甲、甲营养不良、甲脆和真性白甲等
  • 威尔逊病(Wilson's disease,肝豆状核变性)和血色病(hemochromatosis)可见到甲板色素沉着,甲半月泛蓝色。
  • Cronkhite-Canada综合征(Crockhite-Canada syndrome,又称息肉-色素沉着-脱发-爪甲营养不良综合征)患者甲呈白色,脆而易碎,可从甲床上部分离,甚至完全脱落。脱甲往往从近端开始,远端仍粘着,一段时间后完全脱离,留下脊状甲床。
心血管系统
  • 心内膜炎和动脉栓塞患者可见线状出血
  • 冠脉疾病可见匙状甲
  • 心衰患者可见甲半月红色
  • 川崎病可见甲脱落
血液系统
  • 白血病和易出血患者可见甲下出血
  • 血色素沉着病患者可见甲呈灰色、蓝色或棕色,或白线。
内分泌系统
  • 肾上腺皮质功能减退症(Addison病),和库欣综合征因行双侧肾上腺切除患者,甲可出现纵向色素条带。
  • 甲周红斑和毛细血管扩张是糖尿病早期的表现之一。随着病情加重,很多糖尿病患者甲会出现变黄、增厚、脆弱、易碎等特点。
  • 甲亢患者可见普拉默甲。
中枢神经系统
  • 莱希-尼亨症候群( Lesch-Nyhan syndrome)可见指尖破坏。周围神经炎和偏瘫患者可见甲脱落。

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