JAK抑制剂在皮肤科的应用

随着细胞和分子水平的研究进展,皮肤炎性和自身免疫性疾病有了新的治疗策略。如银屑病和特应性皮炎,随着对关键致病因子如IL-17A/IL-23和IL-4/IL-13的深入研究,开发出许多新的生物制剂。

多种细胞因子受体信号通过JAK激酶(Janus kinase,JAK)和相关的信号转导和转录激活因子( signal transducer and activators of transcription,STAT)传导。抑制JAK可以同时阻断多种细胞因子的功能。因此,JAK抑制剂( JAK inhibitors,JAKi)作为一种新型药物治疗皮肤病,已证明JAK抑制剂对多种皮肤病有效。

第一个批准的口服JAK抑制剂用于治疗类风湿性关节炎和银屑病性关节炎。目前JAK/STAT通路的多种抑制剂正用于多种皮肤病的研究,如斑秃、特应性皮炎、皮肌炎、移植物抗宿主病、化脓性汗腺炎、扁平苔藓、红斑狼疮、银屑病和白癜风等。

JAK激酶

皮肤病的分类和治疗越来越复杂。长期以来,皮肤疾病的分类多以形态学分类,究其原因是病因和发病机制不清。随着研究的进展,皮肤疾病的病因和发病机制不断清晰,不仅可以明确皮肤疾病的分类和命名,还会研制出更有效的治疗药物。如各种生物制剂,不仅有针对银屑病的生物制剂如雨后春笋般多了起来,而且还有针对特应性皮炎、白癜风的生物制剂不断出现。这些生物制剂多是抑制发病机制上某一两个细胞因子。

JAK激酶是一个细胞内非受体酪氨酸激酶家族,介导细胞因子产生的信号,并通过JAK-STAT信号通路传递下去。「Janus」这个名字起自罗马神话中代表开始与结束的两面神雅努斯,因为JAK激酶具有两个几乎一样的转移磷酸基团的结构域。其中一个结构域表现出激酶活性,而另一个结构域调控第一个激酶的活性。

JAK激酶家族共有四个成员,分别是:

  • JAK激酶1(JAK1)
  • JAK激酶2(JAK2)
  • JAK激酶3(JAK3)
  • 酪氨酸激酶2(TYK2)

不表达JAK1的转基因小鼠对一些细胞因子比如IFN-γ无反应。JAK1与JAK2涉及到II型干扰素(干扰素-γ)信号传导,而JAK1和TYK2涉及I型干扰素的信号传导,不表达TYK2的小鼠会有自然杀伤细胞的功能缺陷。

I型和II型细胞因子受体家族的许多成员并没有激酶催化活性,它们需要仰赖JAK家族的酪氨酸激酶去磷酸化并激活信号通路中的下游蛋白。该受体存在成对的肽链因此呈现两个胞内信号转导结构域。JAK激酶结合到每个胞内结构域上富含脯氨酸且邻近细胞膜的box1/box2区域。当细胞因子受体与其各自的细胞因子配体结合后,通过构象变化使两个JAK激酶互相靠近,使其相互之间能够磷酸化对方。而JAK激酶的自身磷酸化使其也发生构象改变,使之能够进一步磷酸化并激活称为STATs(Signal Transducer and Activator of Transcription,信号转导及转录激活因子)的转录因子来实现细胞内的信号转导。被激活的STATs离开受体并组成二聚体后,再转移到细胞核内对特定的基因进行转录调节。

简言之,多种细胞因子通过激活JAK,从而进一步激活STAT,从而调动成千上万个不同基因表达。因此抑制JAK可以抑制多种细胞因子的作用。

JAK抑制剂在皮肤科的应用

斑秃

斑秃是最常见的免疫因素导致的脱发。斑秃可影响成人和儿童。突然脱发是斑秃的特点,俗称「鬼剃头」。大多数情况下,脱发区一个或多个,边界清楚,严重时会累及全部头发脱落,此时叫全秃,甚至连胡须、眉毛、腋毛和阴毛也会脱落,此时叫普秃。

通常斑秃可能伴发一些自身免疫性疾病,如甲状腺炎。斑秃是由毛囊的免疫豁免状态遭到破坏,毛囊被自身反应性的CD8+T细胞和NK T细胞攻击。

毛囊有多种机制可以维持期免疫豁免状态,如表达转化生长因子(transforming growth factor,TGF)β1和TGF-β2、α黑素细胞刺激素(α melanocyte stimulating hormone,α-MSH)和巨噬细胞迁移抑制因子(macrophage migration inhibitory factor,MIF)等分子,这些因子可以阻碍T细胞激活和NK T细胞功能。

斑秃还有重要的遗传因素。研究发现,斑秃家族史患者预后较差,并且表现出顽固性病程,通常对治疗无反应。全基因组关联分析(Genome-wide-association studies,GWAS)显示,斑秃可能与编码HLA、ULB1、IL12RA和PTPN22的基因有关。

ULB1编码NKG2D细胞活化的配体,C3H/HeJ小鼠中证实该本体是破坏毛囊的罪魁祸首。

最近研究发现增加了JAK在斑秃发病机制中起关键作用。皮肤移植受体C3H/HeJ小鼠使用IFN-γ、IL-2和IL-15为靶点的单克隆抗体治疗,可以预防严重斑秃的发生。此外,Xing等人发现斑秃患者和实验室小鼠斑秃模型的STAT蛋白磷酸化水平增加,尤其是STAT1、STAT3和和STAT5。这些STAT蛋白是IFN-γ、IL-2和IL-15的下游信号。C3H/HeJ小鼠模型使用系统性的JAK1/JAK3抑制剂托法替尼(Tofacitinib)(一种新型JAK抑制剂,辉瑞)治疗,可以防止脱发,局部使用托法替尼可以刺激毛发再生。另外,三名斑秃患者口服JAK1和JAK2抑制剂鲁索利替尼 (Ruxolitinib),CD8+NKG2D+细胞明显减少,斑秃症状迅速改善。

此外,影响IL2RA基因表达的microRNAs似乎与斑秃的发病机制有关。虽然现在的研究发现斑秃和JAK抑制剂之间有关系,但是JAK抑制剂治疗斑秃的临床应用仍处于早期阶段。需要2期和3期临床研究数据阐明JAKi对斑秃的影响。J

AK抑制剂治疗斑秃的也发表了一些临床经验,并且效果不错。口服鲁索利替尼治疗12例斑秃患者,9例出现行发再生,无严重不良反应。鲁索利替尼对JAK1/JAK2的抑制降低了脱发区的 IFN-γ和细胞毒因子的表达。同样,Kennedy-Crispin等人报道了托法替尼 5mg bid口服治疗斑秃、普秃和全秃,患者出现头发再生。但是停止治疗后,头发不再生长。最近的一系列报道的病例也发现停用托法替尼后病情反弹的情况。

特应性皮炎

80%的特应性皮炎患者编码丝聚蛋白(filaggrin,FGN)的基因LOF发生突变,导致皮肤屏障功能受损。受损的FGN表达导致经皮水分流失的增加,引起皮肤干燥和湿疹。皮肤屏障功能失调加上环境等因素增加了肤感染细菌和病毒的机率,更加导致了皮肤屏障功能的受损,形成一个恶性循环。

从历史上看,特应性皮炎是一种以Th2为主的疾病。但是随着研究的深入,特应性皮炎的免疫环境不仅由Th2细胞和相关因子(IL-4、IL-5、IL-10、IL-13和IL-31)决定,还由其他Th细胞及相关因子所影响,如IFN-γ(Th1)、IL17或IL-22(Th17)和IL-33。

达必妥(Dupilumab)是抗IL-4Rα单抗,是首个用于治疗特应性皮炎的生物制剂。然而,特应性皮炎患者的细胞因子微环境很复杂,患者在不同阶段表现出不同的特点和细胞因子特征。

一些单克隆抗体正处于2/3期临床试验,包括抗IL-13(Tralokinumab和 Lebrikizumab)、抗IL-31(Nemolizumab)和抗IL-33(Etokimab)等抗体。抗其他细胞因子抗体在特应性皮炎患者中的作用也在研究中,如抗IL-17A的苏金单抗(Secukinumab)和抗IL-12/IL-23的优特克单抗(Ustekinumab)。

鉴于与特应性皮炎炎症过程有关的细胞因子多样性,人们对JAK抑制剂越来越感兴趣,它可以同时干扰多种细胞因子的信号转导。迄今为止,托法替尼和巴瑞替尼(baricitinib)是研究最多的用于治疗特应性皮炎的JAK抑制剂。

JAK1/JAK3抑制剂托法替尼可以阻断IL-4信号和Th2细胞分化。口服托法替尼对中重度特应性皮炎患者有效,外用托法替尼对轻度特应性皮炎有效。外用托法替尼在特应性皮炎的局部治疗中特别有意义,主要借鉴于局部外用激素或钙调磷酸酶抑制剂。JAK1/JAK2抑制剂同样也在特应性皮炎患者中进行试验。Guttman-Yassky等人研究发现,口服2-4mg的巴瑞替尼可显著改善特应性皮炎症状。

其他JAK1抑制剂如奥拉替尼(Oclacitinib)和pan-JAKi (JTE-052)在小样本人群中口服治疗特应性皮炎有效。目前,两个不同的3期临床研究口服巴瑞替尼单一疗法治疗特应性皮炎的有效性和安全性研究正在进行。其他系统性使用JAK抑制剂治疗特应性皮炎正在进行临床研究,包括JAK1抑制剂乌帕替尼(Upadacitinib)和阿布罗替尼(Abrocitinib,PF-04965842)。

特应性皮炎的外用JAK抑制剂制剂包括德尔戈西替尼(Delgocitinib,LEO124249)。

皮肌炎

成人皮肌炎与恶性肿瘤有关,其病理生理学机制尚不完全清楚,但多项研究表明,分泌IFN-γ的Th1细胞在皮肌炎的发病中起关键作用。皮肌炎治疗可用大剂量皮质类固醇激素和硫唑嘌呤等免疫抑制剂,有时还可能需要免疫球蛋白。皮肌炎相关的癌症也要注意。

最近,多个病例报告和小样本研究发现,鲁索利替尼或托法替尼治疗顽固性皮肌炎有明确的效果。重要的是,JAK抑制剂似乎对皮肌炎肺部受累有积极作用,通常皮肌炎肺部受累是导致皮肌炎患者死亡的原因之一。目前对10例难治性皮肌炎患者进行托法替尼治疗的研究。如果JAK抑制剂可以改善非肿瘤性皮肌炎,并且毒副作用较小,这种治疗方法将来可以应用于皮肌炎的治疗,避免长期服用激素。

移植物抗宿主病

移植物抗宿主病(GVHD)是造血干细胞移植(HSCT)后在患者体内重建的供者来源的免疫细胞攻击受者脏器造成的组织损伤,是异基因HSCT(allo-HSCT)特有的合并症,重症GVHD是移植失败的重要原因之一。GVHD分为急性GVHD(aGVHD)和慢性GVHD(cGVHD)。按照最新修订的NIH标准,aGVHD和cGVHD的划分依据为发生时间和临床表现。广义aGVHD包括经典的aGVHD和持续、复发或晚发的aGVHD。经典aGVHD指发生在移植后100 d内或供者淋巴细胞输注(DLI)后,以斑丘疹、胃肠道症状或瘀胆型肝炎为临床表现的GVHD;持续、复发或晚发aGVHD指具有典型aGVHD的临床表现,发生于移植100 d后或DLI后。

急性移植物抗宿主病的皮肤主要表现为T细胞浸润,主要是Th2细胞。相反,慢性移植物抗宿主病主要是Th1和Th17细胞浸润。外周血,慢性移植物抗宿主病患者Treg细胞数量较少,其转录因子FOXP3表达显著降低。

治疗方法有皮质类固醇激素、免疫抑制剂、光疗等。鉴于T细胞及其相关因子在移植物抗宿主病中的重要作用,JAK抑制剂从理论上有治疗移植物抗宿主病的基础。

实验研究表明 ,促炎介质如IL-6和IFN-γ在移植物抗宿主病的发病中起主要作用。此外,编码IL-6和IFN-γ的基因多态性与疾病严重程度相关。因此,Choi等人研究发现IFN-γ受体缺陷的异基因的传统T细胞减少了小鼠的移植物抗宿主病的发生。他们在两个小鼠中MHC错配模型中测试了鲁索利替尼对野生型T细胞的效果,发现抑制JAK在体内和体外诱导了类似于IFN-γ受体缺失的效应。其他研究证实,JAK抑制剂如鲁索利替尼或托法替尼可以改善甚至预防严重的移植物抗宿主病。

化脓性汗腺炎

化脓性汗腺炎(hidradenitis suppurativa, HS)是一种慢性炎症性皮肤病,又名反常性痤疮或者逆向性痤疮(acne inversa, AI)。该病是一种慢性毛囊闭塞性疾病,累及毛囊皮脂腺单位(folliculopilosebaceous unit, FPSU)的毛囊部分。

HS虽然可发生于存在FPSU的任何皮肤区域,但主要累及腋窝、腹股沟、肛周、会阴和乳房下区域等间擦部位。其临床表现各异,轻者表现为复发性炎性结节和脓肿,严重时可形成引流窦道和重度条索状瘢痕。HS伴发的疼痛、异味、分泌物和外观损伤给很多患者造成严重的社会心理影响。

化脓性汗腺炎患者常携带γ-分泌酶编码基因PSEN突变。最近研究发现,细胞因子,如IL-17A、IL-26、IFN-γ、IL-27和IL-β过度表达,IL-22表达下调在化脓性汗腺炎的发病中起重要作用。

阿达木单抗是抗肿瘤坏死因子的单抗,第一个批准用于治疗化脓性汗腺炎的生物制剂。另有报道靶向细胞因子制剂如IL-1和IL-17/IL-23等治疗化脓性汗腺炎,治疗效果不一。

鉴于细胞因子在化爱性汗腺炎发病机制中的重要作用,抑制JAK/STAT通路有助于同时调节IL-6或IL-23等炎症因子的表达,有数个研究正在进行JAK抑制剂治疗化脓性汗腺炎的临床研究。

扁平苔藓

扁平苔藓是一种炎症性皮肤病,组织学上有密集的T细胞浸润,呈带状分布。扁平苔藓传统的治疗疗效有效,主要是口服和局部外用激素、光疗、免疫抑制物等。

越来越多的证据表明扁平苔藓是一种Th1细胞驱动的疾病。最近一基研究表明,T细胞浸润表现为大量的Th1/Tbet+细胞和IL-17A+细胞,分布在表皮基底层下方。外周血Th1/Th17细胞对皮肤自身免疫抗原反应进一步证明了扁平苔藓的自身反应性的病理生理学。治疗性阻断IL-17或IL-23似乎是治疗扁平苔藓的一种可行的方法。

IFN-γ在扁平苔藓皮肤中大量表达揭示JAK抑制可能是一种治疗方法。一项回顾性小样本研究,口服托法替尼作为单一或辅助性治疗扁平苔藓,8/10患者临床疗效毁誉参半。

红斑狼疮

红斑狼疮病因复杂,环境、遗传、感染、免疫等多种因素都可能起作用。有许多细胞因子如IL-6、IL-7、IL-8和TNF参考红斑狼疮的炎症过程。研究发现,Ⅰ型干扰素在红斑狼疮的发病中起主要作用。这些细胞因子依赖JAK/STAT途径进行信号传导。

STAT在红斑狼疮发病也起重要作用。STAT在小鼠和人红斑狼疮中起关键作用。MRL/lpr小鼠模型,沉默STAT1基因(STAT1–/−)会出现产IFN-γ的CD4+T细胞减少,肾炎病程较轻,自身抗体水平显著降低。红斑狼疮患者的T和B细胞过度表达STAT1。STAT1水平与疾病活动和IFN-γ诱导基因表达水平相关。此外,STAT3和STAT4似乎与红斑狼疮发病机制有关。小鼠模型中,STAT3缺乏似乎有保护作用。

托法替尼治疗MRL/lpr小鼠,自身抗体生成减少,肾炎和皮肤炎症得到改善,显示多种细胞因子(IL-12、IL-17A、IFN-γ和TNF)水平降低,并且使用JAK2抑制剂剂CEP-33779治疗后,抗核抗体水平降低。然而小样本研究发现JAK1抑制剂GSK2586184对人类SLE患者无效。相反,双盲、随机对照研究发现巴瑞替尼4mg口服qd治疗SLE临床效果显著,尤其是关节炎症状改善最为明显,且不良反应与安慰剂类似。

寻常型银屑病

银屑病有多种治疗方法,2019年是银屑病的生物制剂元年,多种针对银屑病的生物制剂层也不穷。

第一代生物制剂是以肿瘤坏死因子为靶点,第二代生物制剂多是针对IL-17A或IL-23为靶点。但是多种细胞因子如IL-6、IL-22、IL-23或IFN-γ在银屑病发病起作用,因此JAK抑制剂可能是一种比较有效的阻断靶点。

小鼠模型显示JAK抑制剂可以改善皮肤炎症。Krueger等人进行的小样本研究发现,使用托法替尼 10mg口服bid治疗银屑病,能减少表皮厚度,减少皮肤T细胞浸润,大分子水平上磷酸化STAT1和STAT3降低。

一项Ⅲ期随机双盲对照研究发现托法替尼5-10mg口服bid,对中重度银屑病有效。只有6%的患者发生不良反应。停止治疗可复发,但是重新治疗改善症状更迅速。JAK1/JAK3对TNF-α抑制无效的银屑病非常有效。

2018年FDA批准托法替尼5mg bid口服治疗寻常型银屑病。

白癜风

白癜风的特点是自身反应性CD8+T细胞破坏黑素细胞,从而出现脱色白斑。目前治疗方法有限,如激素、钙调磷酸酶抑制剂、光疗等。

白癜风皮损中IFN-γ过度表达,通过STAT1转换细胞内信号,相关的细胞因子如CXCL10及其受体CXCR3近期也被发现。这些临床发现的生物学相关性在白癜风小鼠模型中得到证实。如在白癜风易感小鼠中输入CXCR3−/− PMEL T细胞,不会有表型的改变。同样通过CXCL10单克隆抗体靶向干扰CXCL10-CXCR3相互作用会逆转白癜风小鼠模型的白癜风。

这些和其他的发现有助于阐明白癜风中大量的免疫因子,以及JAK/STAT通路及其相碰分子在白癜风发病机制中的重要作用。小样本研究发现JAK抑制剂治疗白癜风,使用1.5%的鲁索利替尼乳膏治疗,20周后面部复色率最好,其他部位也有部分复色。另外一个使用托法替尼乳膏治疗白癜风的研究也发现类似结果。回顾性研究发现5-10mg的托法替尼口服一天一次,JAK抑制剂联合光疗比单一使用JAK抑制剂效果更好。因此,JAK抑制剂联合光疗可提高复色。现在有多个Ⅱ临床试验研究不同的JAK抑制剂治疗白癜风。

将来可能的应用

JAK抑制剂扩展了皮肤科医生的治疗选择,并且证明对许多炎症性疾病有效。像白癜风和斑秃这样的疾病更需要有效的治疗。越来越多的证据表明系统或局部使用JAK抑制剂对于这些疾病有治疗效果。

由于JAK/STAT通路对许多细胞因子起着至关重要的作用,各种炎症性皮肤病可能受益于这类新的免疫调节剂。例如硬化萎缩性苔藓,许多患者对局部外用激素没有效果。硬萎皮损中有许多细胞因子,如IFN-γ、CXCL10和CCR5高表达,表明硬萎可能是Th1细胞主导的疾病。口服或外用JAK抑制剂可阻断硬萎的炎症反应。

其他疾病如硬斑病、嗜酸性筋膜炎和系统性硬化症患者,有许多报道JAK抑制剂有积极的治疗效果。这些与实验结果一致,表明STAT3在体内外激活促纤维化途径中起关键作用。JAK抑制剂还可以改善炎性肠病、肉芽肿性唇炎、坏疽性脓皮病、结节性红斑、结节病、Sjögren综合征、天疱疮、大疱性类天疱疮、疱疹性皮炎、白塞病等等。

小结

越来越多的证据表明JAK/STAT信号通路是许多皮肤病的关键通路。便是我们也面临着几个问题。首先选择性的JAK抑制剂开发比最初想象的要困难。第一代JAK抑制剂,如托法替尼和巴瑞替尼靶目标不止一个JAK。这也导致了不良反应可能很多,国外的应用实例也证实了一些不良反应,如胆固醇升高、贫血等。局部外用也有困难,要制作成皮肤可吸收的配方,载体需要不断的优化。另外,药物治疗长期的影响需要进一步研究。

综上所述,JAK抑制剂是多种炎性疾病的有效是有效性和安全性需要进一步研究。

参考文献
Farzan Solimani. Emerging Topical and Systemic JAK Inhibitors in Dermatology. Front Immunol. 2019 Dec 3;10:2847.
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https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6901833/
维基百科. JAK激酶. https://zh.wikipedia.org/wiki/JAK激酶
Uptodate. 化脓性汗腺炎. https://www.uptodate.com/contents/zh-Hans/hidradenitis-suppurativa-management
Lanping Xu. How I treat acute graft versus host disease. Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. 2017 Aug; 38(8): 649–655.

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