白癜风2020年最新研究进展

据估计白癜风患病率为0.5-2%。白癜风是一种自身免疫性疾病。2011年,国际共识将白癜风分为节段性白癜风和非节段性白癜风。本文介绍一下白癜风2020年最新发病机制和治疗进展。

前言

白癜风是一种色素脱失性疾病,特征性的表现是白垩色斑疹,表面无鳞屑,界尚清。现在一般认为白癜风是一种自身免疫性疾病,并且与遗传、环境、代谢、氧化应激及细胞脱落功能异常有关。

2011年国际色素细胞大会,白癜风欧洲学组(Vitiligo European Task Force,VETF)组织了一场旨在对全球白癜风临床研究中若干重要问题的会议((Vitiligo Global Issues Consensus Conference,VGICC),会议就白癜分类最终达成了专家共识。白癜风可分为两类:非节段型 白癜风(nonsegmental vitiligo,NSV)和节段型白癜风(segmental vitiligo,SV)。

如果不加限制语,「白癜风」一词特指非节段型白癜风(包括肢端面部型、黏膜型、泛发型、全身型等)。把节段型白癜风与其他类型白癜风区别开有重要的意义,这对治疗和预后都有影响。

流行病学

白癜风全球患病率约为0.5-2%。最早流行病学大调查是1977年丹麦进行的,估计白癜风患病率为0.38%。各民族和皮肤类型白癜风发病率无差异性,但是有地域差异性。如我国陕西的研究发现患病率为0.093%,而印度的患病率高达8.8%。印度的患病率如此之高,可能原因是纳入研究的人群除了白癜风外,还包括化学脱色的患者,或者仅是反映的是德量地区某皮肤研究所的白癜风患病率。

另外白癜风患者自身有羞耻感,或者肤色较深患者身上皮损更明显,这些也是导致患病率统计存在差异的原因。通过对50多个白癜风患病率的研究深入分析后发现,白癜风患病率从最低的0.06%到最高的2.28%不等。荟萃分析发现,基于普通人群研究的白癜风患病率为0.2%,基于医院研究的白癜风患病率为1.8%。节段型白癜风占5-16%。

男女发病率类似,但对女性影响更大,女性患者更易就诊。所有年龄段均可发生非节段型白癜风,但通常好发于10-30岁。25%的白癜风在10岁以前发病,近50%的在20岁前发病,近70-80%在30岁前发病。节段型白癜风发病率更小,87%的患者在30岁前发病,41.3%的患者在10岁前发病。据Hann和Lee的报道,平均发病年龄为15.6岁,最小可在出生后不久,最大是54岁。大多数患者就诊时病程不足3年,2个月至15年不等。

发病机制

白癜风是一种多因素疾病,特点是黑素细胞功能性丧失。黑素细胞破坏有多种机制,如基因、自身免疫、氧化应激、炎症介质的和黑素细胞脱落等。先天性和获得性免疫均参与白癜风的发病。多种机制参与了黑素细胞的丢失,可能是免疫攻击,也可能是细胞变性和脱落。「汇聚理论」或「综合理论」表明,多种机制可能起共同作用,导致黑素细胞的破坏,从而引起白斑。

非节段型白癜风和节段型白癜风的发病机制不同,一般认为神经元假说或体细胞镶嵌假说适用于节段型白癜风。但是最近研究发现节段型白癜风和非节段型白癜风发病机制有重叠之处,两者似乎都涉及多种因素,最初可能是外部或内部损伤引起促炎细胞因子和神经肽释放,随后引起血管扩张和免疫反应。

有些专家认为,既然节段型白癜风是单侧分布的,所以提出来「神经假说」,即认为神经系统在白癜风的发病中起作用。虽然节段型白癜风与其他类型白癜风分布模式不同,但它很少是完全沿皮纹分布的。另外该假说也缺少更多的证据。节段型白癜风中发现了与非节段型白癜风相同的黑素细胞特异性T细胞浸润,这进一步说明节段型白癜风也是自身免疫介导的。

基因

多个研究表明,基因在白癜风的发病中起重要作用。流行病学研究发现,白癜风有家族倾向,但是遗传并不是绝对的。大约20%白癜风患者中至少有一个一级亲属患有白癜风,一级亲属患白癜风相对风险增加7-10倍。单卵双胞胎同患率23%,因此这也说明其他的多种因素在白癜风中的发病中的重要性。欧洲白人和中国人大规模全基因组关联研究显示,近50个不同的基因与白癜风有关。

现在发现多个基因与白癜风有关,这些基因多参与免疫调节、黑素细胞生成和调亡,与其他色素性、自身免疫性和自身炎症性疾病有关。有数个基因与先天性和获得性免疫有关,其他自身免疫性疾病,如甲状腺、1型糖尿病和类风湿性关节炎等,也与这些基因有关。

酷氨酸酶是一种氧化酶,是调控黑色素生成的限速酶。这种酶参与黑色素合成的两个反应:第一步将单酚羟基化为二酚,第二步将邻二酚氧化为邻二醌。邻二醌再经过几步反应后就变为黑色素。酪氨酸酶是一种含铜的酶,存在于植物与动物组织中,催化生成黑色素以及其它色素,如使剥皮或切片的马铃薯暴露在空气中变黑。人类基因组中,酪氨酸酶由TYR基因编码。酪氨酸酶是泛发性白癜风的一个主要自身抗原。欧洲白人全基因组关联分析发现非节段型白癜风患者中TYP一个变体,且黑素瘤患者中极少有此变体。白癜风易感性和黑素瘤易感性之间似乎存在相互排斥的关系,表明黑素细胞系统免疫监视的基因失调。染色体17p13上的NALP1基因,编码NACHT富亮氨酸重复蛋白,是先天性免疫系统的调节器,与白癜风相关的多种自身免疫性疾病有关,如白癜风、自身免疫性甲状腺疾病、其他自身免疫性疾病和自身炎症综合征等一组疾病。另一方面,黑素合成过程中产生的大量蛋白质增加了这些蛋白质错误折叠的风险,这激活了细胞内压力途径,称未折叠蛋白质反应。编码X-box结合蛋白1的XBP1P1基因与白癜风有关。它在减轻未折叠蛋白反应及在体内驱动压力诱导的炎症方面起关键作用。尽管这些基因因素引起的许多具体机制仍在探索之中,但现在很明显白癜风是一种自身免疫性疾病,涉及到免疫系统的编码和功能、黑素细胞自身免疫各个方面以及免疫反应的失调之间的复杂关系。

氧化应激

氧化应激可能是破坏黑素细胞的初始事件。研究发现癜风患者的黑素细胞比正常黑素细胞更易受到氧化应激的影响,更难体外培养。

黑素细胞释放活性氧(Reactive oxygen species,ROS)应对应激,反过来,这导致抗氧化系统广泛改变:皮肤和血液中氧化应激标志物(超氧化物岐化酶、丙二醛、ROS)升高,抗氧化物(过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶、谷胱甘肽还原酶、硫氧还原蛋白、蛋氨酸亚砜还原酶A和B的修复酶)的显著减少。有人认为,白癜风患者中促氧化剂和抗氧化剂之间的不平衡是造成白癜风患者黑素细胞对外界促氧化剂刺激的敏感性增加的原因,并随着时间推移,诱发白癜风的衰老前状态。ROS的产生和积累反过来又会导致DNA的损伤、蛋白质氧化和碎裂,以及脂质过氧化,从而损害其他细胞功能。

内源性和外源性刺激均可能诱发白癜风患者产生ROS。黑色素本身对黑素细胞就是有害的。黑色素生成是一个黑素细胞能量消耗过程,在皮肤中产一种促氧化状态。酪氨酸相关蛋白1是合成黑色素重要蛋白。氧化应激导致酪氨酸相关蛋白1与钙联蛋白(Calnexin)复合物作用,反过来降低酪氨酸相关蛋白1稳定性,随后产生有毒的黑色素中间产物。二氢蝶呤还原酶是六氢生物蝶呤(6-tetrahy- drobiopterin)循环过程中最后一个酶的重要辅助因子。氧化应激修饰二氢蝶呤还原酶活性,进而导致生物蝶呤合成和回收发生改变。六氢生物蝶呤回收缺陷增加过氧化氢的产生,降低过氧化氢酶水平,进一步导致细胞死亡。

线粒体似乎是ROS关键诱导因子,白癜风患者线粒体功能发生改变。线粒体跨膜电位和电子传输链复合体的改变导致线粒体苹果酸脱氢酶(Malate dehydrogenase)活性明显增加,膜脂成分发生改变。氧化应激会损害膜脂质和细胞蛋白的功能。膜脂质的氧化还原变化扰乱了脂质筏,破坏了膜受体功能,以及线粒体的电子传递和ATP生成。此外,氧化应激促进瞬时受体电位阳离子通道亚家族M成员表达,从而通过增加钙的流入,促进黑素细胞的线粒体依赖性调亡。

外源性刺激也可以产生氧化副产物。4-苄氧基苯酚(Monobenzone)是应用最广泛的脱色剂,已证明其可诱导在黑素细胞产生过度ROS后诱发含有黑素小体相关抗原的外泌体释放。

白癜风皮损边界处已检测到由于氧化应激导致的黑素细胞粘附性下降,这可能解释了同形反应现象。黑素细胞与角质细胞间相互作用不需要特定的粘附结构,如桥粒,而需要简单的粘附分子,如整合素和钙黏素。白癜风患者的非白斑区皮肤中,E-钙黏着蛋白(E-cadherin)释放减少,而抗粘附分子腱糖蛋白C (Tenascin C)释放量增加。白斑区,慢性摩擦可激活上皮细胞,上皮细胞又将机械摩擦转化为生化信号,产生细胞内应激,继而改变钙黏素的表达。

先天性免疫

白癜风先天性免疫在氧化应激和获得性免疫之间架起了桥梁。先天性免疫细胞的激活很可能发生在白癜风早期,通过感知外源性或内源性诱导的黑素细胞(当然也可能包括角质细胞)释放的应激信号。如上所述,白癜风易感性与NALP1的基因变化有关,NALP1是先天性免疫系统的调节因子。白癜风患者皮肤的基因组表达分析更加明确了白癜风皮肤中黑素细胞局部微环境改变,先天性免疫的异常增强,尤其是自然杀伤细胞。已发现自然杀伤细胞渗透到临床上看似正常的皮肤,这表明自然杀伤细胞是黑素细胞应激的早期反应细胞。

黑素细胞可能通过外泌体的分泌向先天性免疫系统传递刺激信号。研究发现,人类黑素细胞在应对化学诱导的刺激时,会分泌外泌体。这些外泌体含有黑素细胞特异性抗原、miRNA、热休克蛋白和其他损伤相关分子模式蛋白质。这些外泌体将白癜风目标抗原传递给附近的树突状细胞,并促使其成熟为高效的抗原提呈细胞。损伤相关分子模式蛋白中,诱导性热休克蛋白70最独特,它作为源于宿主细胞的特异性肽伴侣,保护细胞不发生调亡。诱导性热休克蛋白70通过诱导树突状细胞向T淋巴细胞递呈黑素细胞特异性抗原,这在小鼠白癜风模型的发病中发挥了关键作用,导致T细胞介导的黑素细胞自身免疫性破坏。最近研究发现,诱导性热休克蛋白70的改良版,Hsp70iQ435A,可使辛克莱猪(Sinclair swine)白癜风病变重新复色,这为白癜风的治疗提供了潜在的可能方法。

获得性免疫

体液免疫和细胞免疫介导的免疫异常都与白癜风的发病机制有关。

过去在白癜风患者的血清中发现黑素细胞表面和细胞质抗体,这些抗体通过补体介导的裂解和抗体依赖的细胞毒作用诱导破坏培养的黑素细胞。

黑素细胞特异性细胞毒CD8+T细胞负责破坏黑素细胞。组织学上已证明CD8+T在表皮和真皮浸润。与健康组相比,白癜风患者血液中的细胞毒CD8+T细胞数量较高,而且这些数量与白癜风的活性相关。皮损周围也发现了大量CD8+T细胞浸润,这些细胞具有抗黑素细胞毒性功能。皮损边缘活检分离出的浸润的T细胞多为具有识别黑素细胞抗原T细胞。把分离出来的这些细胞重新注入到正常色素皮肤后,它们会诱导黑素细胞的调亡。相对而言,皮损周围浸润的T细胞如没有CD8+T细胞,则不能诱导黑素细胞的调亡,如果是纯化的CD8+T细胞,效力更强。研究发现,CD8+T细胞也表达皮肤归巢标志皮肤淋巴细胞抗原。黑素细胞的破坏与皮损周围抗原阳性T细胞增多有关,其中大多数表达穿孔蛋白和颗粒酶B (Granzyme B)。目前为止,白癜风中发现了一些来自正常或应激黑素细胞参与黑色素合成的抗原蛋白,包括gp100,Melan-A/MART-1,酪氨酸和酪氨酸酶相关蛋白1和2。


白癜风皮损中的CD8+T细胞可产生多种细胞因子,如IFN-γ和TNF。IFN-γ是发病的核心因素,其有助于在皮肤中招募自身反应性CD8+T细胞。IFN-γ诱导CXCL9,CXCL10和CXCL11,这些是白癜风患者皮损表达最高的基因,而其他趋化因子通路则没有这种情况。据报道,这些IFN-γ诱导CXC趋化因子在白癜风患者血清中也表达增加。小鼠皮肤中趋化因子表达分析表明,CXCL9和CXCL10的表达与疾病活动密切相关,而CXCL10也单独与疾病严重程度相关,因此可以作为疾病活动和严重程度的标志物。同样,白癜风患者血清CXCL10也与疾病活动和严重程度相关,可能是监测疾病活动的一个新的标志物。泛发性脱色小鼠中和CXCL10,可导致复色,这表明CXCL10在白癜风的进展和维持中起着关键作用。事实上,CXCL9促进皮肤大量招募黑素细胞特异性CD8+T细胞,而CXCL10则需要在黑素细胞所在的表皮内定位并发挥功能。有趣的是,CXCL9和CXCL10都有单一受体,CXCR3。白癜风患者黑素细胞特异性自身反应性T细胞在血液和病变皮肤中均表达CXCR3。小鼠模型中使用CXCR3靶向抗体,可减少自身反应性T细胞数量并逆转疾病。此外,小鼠模型和人白癜风患者整个疾病过程中,角质细胞是主要的趋化因子产生者。STAT1(信号转导及转录激活蛋白1)基因敲除小鼠功能研究发现,角质细胞衍生趋化因子和IFN-γ信号促使自身免疫性T细胞归巢到表皮,促进白癜风。相反,表皮的免疫细胞,如内源性T细胞、Langhans细胞和γδT细胞则不需要此信号。IFN-γ反过来抑制黑色素的形成,并直接诱导黑素细胞调亡。小鼠模型中进一步的研究发现,IFN-γ、IFN-γ受体、STAT1、CXCL10和CXCR3对白癜风的色素减退至关重要。

许多与Ⅰ和Ⅱ型细胞因子受体结合的细胞因子利用JAK激酶和STAT途径实现其效果。细胞绕圈子的胞外部分的结合激活了它们的受体,诱发JAKs的粘附,并通过自身磷酸化进行自我激活。被激活的JAKs和STATs结合,STATs经过JAK介导的磷酸化,导致STAT二聚体化,转移到细胞核,与DNA结合,调节基因的释放。白癜风患者中,IFN-γ结合的受体复合物重新吸引JAK1和JAK2激酶,导致STAT磷酸化和核转移,从而激活转录下游IFN-γ诱导基因。与健康组织相比,白癜风患者病变皮肤更多和更广泛的JAK1表达。此外,JAK1高表达与疾病稳定时间短和存活的黑素细胞比例低有关。因此,这些结果支持靶向破坏IFN-γ、IFN-γ受体、下游信号蛋白JAK1、JAK2和STAT1以及趋化因子CXCL10及其受体CXCR3的治疗白癜风进一步研究。

调节性T细胞(Regulatory T cells,Tregs)对自我免疫耐受的发展至关重要。已发现白癜风皮肤中Tregs数量减少,其功能受到影响。白癜风皮肤中Tregs的匮乏可能是疾病进展和慢性过程持续抗黑素细胞活性的关键。事实上,Tregs在活动期白癜风患者中较低表达转化生长因子β1。病变皮肤中,外表达FoxP3的Tregs数量明显减少,FoxP3是降低T细胞活化的转录因子。此外,白癜风皮肤中发现归巢受体CCL22表达明显减少,反之,CCL22的表达可促进Treg皮肤归巢,抑制脱色。

稳定期和活动期白癜风都发现了功能性组织驻留型CD8+记忆T细胞,这表明稳定期的记忆T细胞可能是疾病再复发的原因。

白癜风发病的主要机制

图1:白癜风发病机制。白癜风患者的黑素细胞粘附性降低,更易受到氧化应激的影响。遗传背景下,额外的环境刺激会导致抗氧化系统的广泛失调。线粒体可能是诱发ROS的关键因素,且白癜风患者的线粒体功能发生改变。氧化应激会损害膜脂质和细胞蛋白功能。生物喋呤的合成和回收也发生的变化,导致进一步的氧化应激和细胞损伤。过度产生ROS激活未折叠蛋白反应,导致黑素细胞分泌外泌体。外泌体中含有黑素细胞特异性抗原、miRNAs、热休克蛋白和损伤相关分子模式蛋白。这些外泌体将白癜风靶向抗原传递给附近的树突状细胞,并诱导其成熟为高效的抗原递呈细胞。随后细胞因子和化学因子驱动T17辅助细胞和T调节细胞。白癜风皮损区CD8+T细胞产生多种细胞因子,如IFN-γ。IFN-γ和其受体结合激活JAK-STAT途径,并导致皮肤分泌CXCL9 和CXCL10。通过同源受体CXCR3和CXCL9大量招募黑素细胞特异性CD8+T细胞到皮肤,而CXCL10促进其在表皮内的定位和效应功能,并通过正反馈途径增加了炎症。

注:6BH4(6-氢生物蝶呤,6-tetrahydrobiopterin),7BH4(7-氢生物蝶呤,7-tetrahydrobiopterin),CXCL9(CXC chemokine ligand 9,CXC趋化因子配体9),CXCL10(CXC chemokine ligand 10,CXC趋化因子配体10),CXCR3(chemokine receptor type 3,细胞因子受体3),DAMP(damage-associated molecular pattern,损伤相关分子模式蛋白),DC(树突状细胞),IFN-γ(干扰素-γ),JAK(JAK激酶,Janus kinase),ROS(reactive oxygen species,活性氧),STAT1(ignal transducer and activator of transcription 1,信号转导及转录激活蛋白1)

分类

2011国际共识将节段型白癜风与其他类型白癜风区分开来,并定义「白癜风」这一术语如非特殊说明特指非节段型白癜风。「混合型白癜风」,即节段型白癜风和非节段型白癜风同时存在同一个患者,归为非节段型白癜风一个亚型。

非节段型白癜风包括肢端面部型、黏膜型、泛发型、全身型、混合型和罕见变异型。泛发型和肢端面部型是最常见类型。

泛发型白癜风:特点是双侧对称分布,身体各部分均可发病,常发生于易受到压力、摩擦和/或创伤部位。童年和成年早期开始发病。

  • 肢端面部型:特点是皮损局限于肢体远端和/或面部,明显的特征是手指和面部腔孔部位脱色。后来可能发展到身体他处,演变为泛发型或全身型。唇尖型是肢端面部型亚类,病变局限于唇和手指远端。
  • 黏膜型:通常累及口腔和/或生殖器黏膜。可能是泛发性白癜风一个局部表现,也可能是一个独立类型。孤立的黏膜白癜风随访至少2年后仍无变化,一般定义为未分类型。
  • 全身型:指白斑累及几乎全身的皮肤(80-90%)。通常是泛发型白癜风,逐渐发展为皮肤和毛发完全或接近完全脱色。
  • 局限型(Focal vitiligo):指孤立的、较小的、无明显分布模式的白癜风,且经过1-2年时间无变化。最终它可演变为节段型白癜风或非节段型白癜风。
  • 混合型:指同时有节段型白癜风和非节段型白癜风。
混合型临床特点是:
  1. 出生时和出生后第一年出现节段性分布脱色区,伍德灯检查排除无色素痣;
  2. 首先表现为节段型,随后表现为非节段型,且两者至少间隔6个月;
  3. 节段型白癜风至少影响20%的皮节或呈明确的Blaschko线性分布;
  4. 窄谱紫外线B(NB-UVB)治疗效果介于节段型白癜风(疗效差)和非节段型白癜风(疗效好)之间。
发病时白发和晕痣可能是节段型白癜风发生混合型白癜风的风险因素。一般认为节段型白癜风和非节段型白癜风同时发生是多基因因素,是节段型白癜风的一种叠加表现,其中最先表现为节段型白癜风,且治疗效果差,后来疾病更加泛发。

最近一项研究,非节段型白癜风分为两种表型:一种是早期发病,一般12岁以前发病,常与晕痣和家族性早发白发有关;一种是晚期发病,最常见的特征是面肢分布。

但有几种情况难以归为上述两类非节段型白癜风和节段型白癜风。
  • 点状白癜风(Punctate vitiligo):可累及任何部位,界限明确,多为1-1.5mm大小点状白斑。有时点状白斑是白癜风的一种表现形式,但是如果点状白斑单独存在,则应称为「点状白斑」(leukoderma punctata)。
  • 浅色白癜风(Hypochromic vitiligo)或微小白癜风(vitiligo minor):特点是面颈、后背头皮等皮脂溢出部位出现色素减退斑。可能仅见于皮肤黝黑患者。
  • 毛囊白癜风(Follicular vitiligo):表现为毛囊周围色素脱失导致的白斑。
节段型白癜风指节段分布的白斑,通过伴发白发,发病迅速。特征性皮损与非节段型白癜风的皮损类似:边缘清晰的粉笔白样白斑。

节段型白癜风白斑常局限于单侧,部分或完全受累。单节段型白癜风表现一或多个白斑分布于躯体一侧,此为节段型白癜风最常见类型。除此之外也有其他分布形式,如白斑可能累及对侧皮肤,或出现在布拉什可氏线(Blaschko's lines)之间的大部分区域内。

一半以上的患者累及头部。最常累及的皮肤是三叉神经所支配的区域,其次是躯干、四肢、和颈部。

节段型白癜风的白斑在受累节段内扩散6-24月,经最初的快速扩散后,节段型白癜风通常之后保持稳定,极少在稳定数年后再次进展。如果发生进展,会扩散到原发节段外。可能稳定多年后复发,但是罕见全身泛发,变成混合型。

诊断

白癜风的诊断一般比较简单,临床上发现获得性、无色素性、无鳞屑的粉笔白色斑疹,界限明确,且具有典型分布:口鼻周围、口唇、四肢远端、阴茎、摩擦部位等,节段性分布或非节段性分布。

白癜风通常无需实验室检查,无需皮肤活检或其他检查排除其他疾病。皮肤CT可无创性检测皮损中黑素细胞缺失,必要时可行活检。白癜风皮损的组织学表现为黑素完全丧失,黑素细胞缺失。边缘偶可见淋巴细胞浸润。

伍德灯有助于鉴别,并可检测到肉眼无法识别的脱色,尤其是皮肤白皙患者。白癜风的一般表现为蓝白荧光,并有明显界限。

皮肤镜也有助于区别其他脱色性皮肤病。白癜风通常表现为毛囊周围残留色素沉着和毛细血管扩张,其他白斑性皮肤病无此表现。更重要的是皮肤镜有助于评价白癜风的疾病活动和演变阶段:进展期表现为毛囊周围色素沉着,稳定期表现为色素脱失。

鉴别诊断很多。很多皮肤病可表现为色素脱失,最重要的是与黑素瘤相关的白斑相鉴别,防止误诊为白癜风,尤其是在检测到瘤体之前。两者临床上类似,T-细胞识别的黑色素瘤抗原 1(melanoma antigen recognized by T cells 1, MART-1)抗体有助于鉴别。无色素痣通常出生时即有,或出生后一年出现。通常可随孩子生长而增大,但是相对稳定,且皮损内有正常数量的黑素细胞,只是黑素生成减少。伍德灯下皮损与正常皮肤之间的对比度不如白癜风明显。

评估

白癜风的治疗需要经过仔细的初步评估。评估包括:采集详细的病史和完整的皮肤检查,疾病的严重程度和个体预后因素。白癜风欧洲工作组(Vitiligo European Task Force)制定的评估表包括个人史、家族史,以及一些可能有助于评估疾病的临床检查项目。询问患者家族史,以及有无白发家族史,甲状腺疾病或其他自身免疫性疾病家族史或个人史。皮肤类型、病程、面积、活动性、进展或扩散速度、有无同形反应、晕痣、既往治疗,包括治疗方法、时间、疗程、效果、复色后有无复发等,患者职业,有无化学制品暴露史,以及疾病对生活质量的影响等都应评估。

身体某些部位易发生同形反应,并与日常生活活动、个人卫生、穿衣习惯和职业有关。及时的评估有无同形反应对预后有积极价值。现已有评估同形反应的评分,即K-VSCOR。得分高的患者易发生同形反应,应注意避免机械摩擦。

许多研究发现白癜风与甲状腺疾病和其他自身免疫性疾病有关,如斑秃、类风湿性关节炎、成人糖尿病、艾迪生病、恶性贫血、系统性红斑狼疮、银屑病和特应性皮炎等。应注意筛查这些疾病。

自身免疫性甲状腺疾病患者非节段型白癜风风险增加,尤其是桥本甲状腺炎,应首先筛查甲状腺过氧化物酶抗体,并定期检测甲状腺激素水平,尤其是初筛时发现甲状腺过氧化物酶抗体患者。白癜风患者对自身免疫性疾病易感性因种族和自身免疫性家族史不同而不同。出现自身免疫性疾病器质性症状或体征,应进行适当的治疗,并请相关专家会诊以协助诊治。

疾病活动进展的最广泛的临床标志:同形反应、三色病变、炎性病变和五彩纸屑样色素脱失。

最后,需要评估心理状况和对生活质量的影响,现有白癜风特异性生活质量测量量表。

治疗

现在白癜风的治疗仍是难题之一。白癜风的治疗,首先要承认白癜风不仅仅是一种损容性疾病。,现在有安全有效的治疗方法,如光疗、局部和全身免疫抑制剂以及外科手术。

治疗方法选择基于以下几个因素:分型、面积、分布、活动性,以及患者年龄、皮肤分型、生活质量的影响程度和治疗动机。面颈、躯干和四肢近端治疗效果最好,口唇和四肢远端疗效较差。复色常在毛囊周围或白斑周围。需至少2-3个月的疗程以确定疗效。紫外线光疗是最常见的治疗方法,可与其他疗法联合使用,效果更佳。

治疗需个体化,应定期随访,且疗程较长需长期随访。美容需求强烈的患者可使用遮盖剂。

现有多个白癜风治疗指南发表。欧洲白癜风工作组的指南推荐了4级治疗方案。一线局部使用激素和钙调磷酸酶抑制剂;二线包括光疗和系统性激素治疗;三线方案主要是外科手术治疗;四线治疗方案是有脱色治疗。

白癜风治疗方案选择
注:TCS:局部外用糖皮质激素;TCI:局部外用钙调磷酸酶抑制剂

非节段型白癜风进展期需系统性口服激素进行微冲击治疗,方法为每周两次口服激素。研究发现,每周连续2天口服倍他米松或地塞米松(每次5mg)数月,36名患者中有32名患者白癜风停止进展。

局部外用药物对于面积有限的白癜风可作为一线疗法。自上世纪50年代以来,一直使用外用激素(Topical corticosteroids,TCS)治疗白癜风,作用机理是抗炎和免疫调节作用。TCS使用时间无确切研究,一些专家建议每天两次连续使用2-3个月,也有人建议间断疗法,每天一次,使用15天停15天,持续6个月。局部外用钙调磷酸酶抑制剂(topical calcineurin inhibitors,TCIs)每天使用两次。

荟萃分析评估了TCIs和TCS的疗效。分析了13个研究,其中11项共509名白癜风患者的数据符合荟萃分析的条件。TCIs在50%或75%复色率方面并不比TCS差,尤其是儿童患者。另一项纳入46项1499名患者的荟萃分析发现,TCIs单一疗法似乎对白癜风具有显著的治疗效果,达到中位治疗时间3个月后,55%以上的患者出现复色,38.5%的患者疗效较好,18.1%的患者疗效显著。TCIs联合光疗具有协同效应,比单一TCIs效果更佳。TCIs单一疗法可用于治疗面部和颈部的皮损,尤其是儿童患者不配合光疗时。另一项纳入7项随机对照试验240名患者的荟萃分析发现,面部和颈部皮损,NB-UVB联合TCIs可能会增加疗效,但是其他部位联合疗法与NB-UVB单一疗法相比,并不会增加显著疗效。

白癜风工作组根据世界各地光疗专家的经验,发表了NB-UVB治疗白癜风的统一建议。包括初始剂量如何确定,如何增加剂量,如何评价疗效,治疗频率,最大剂量,疗程和随访等等。一般应在48次治疗后才能评价是否有效,甚至有的患者需经过72次治疗方能评价光疗是否有效。

由于NB-UVB在儿童和成人中都具有良好的安全性,且无明显的毒副作用,因此NB-UVB现已成为白癜风累及体表面积10%以上患者的首选的治疗方案。2017年对35项随机和非随机研究(1428名患者)进行NB-UVB和PUVA疗效的荟萃分析发现,NB-UVB在治疗6个月和12个月时,分别有19%和36%的患者实现了75%复色,而PUVA相对应的数值为9%和14%。这证实了NB-UVB治疗白癜风效果优于PUVA,并且建议疗程至少持续12个月,以获得最大的治疗效果。

308nm准分子光或激光对局限性白癜风也有疗效。这些设备可在治疗部位提供高强度光,同时避免累及健康皮肤,降低了UVB累积量。

纳入6项研究411名患者764个皮损的系统分析发现,308nm准分子光或激光与NB-UVB达到50%和75%的复色时疗效类似。虽然每周多次的治疗会导致更多复色,但是最终的疗效和结果似乎与治疗频率无关,而与治疗总次数有关。308与NB-UVB一样,联合TCIs具有协同作用。一纳入8项随机研究共425名患者的荟萃分析发现,联合TCIs比单一光疗更有效。

节段型白癜风和病情稳定非节段型白癜风患者,在常规治疗1年后无效且无同形反应后,可考虑手术治疗。可以进行皮片或细胞培养移植,也有进行表皮培养细胞悬液和毛囊移植。

循证分析发现,薄层皮片移植和水疱移植是最有效和安全的技术。白癜风自体移植方法的随机对照试验和观察性研究的系统分析也发现,薄层皮片和水疱疱壁移植是最安全有效的方法,成功率达90%。黑素细胞培养法有效性因为研究样本较少尚无结论。一些研究报道了自体黑素细胞培养移植和表皮悬液移植的益处。一项研究比较了41名患者自体表皮细胞悬液和疱壁移植随机对照试验,两组都在85%以上的皮损中达到75%复色。然而与发疱组相比,表皮细胞悬液组更多的皮损达到90%-100%的复色。细胞移植的主要优点是治疗面积大,且比皮片或水疱移植美容效果更好。细胞移植似乎副作用最小,其次是皮片移植。

如是难治性、广泛性和毁容性白癜风,或面部手部非常明显的白癜风,可考虑脱色治疗。自20世纪50年代以来,一直使用氢醌单苄醚(Hydroquinone Monobenzyl Ether,4-苄氧基苯酚)作为白癜风的脱色剂。其他脱色方法还有激光(755nm或694nm调Q激光)和冷冻疗法。

大多数研究未区别白癜风类型,因此节段型白癜风的治疗数据有限。以前人们认为节段型白癜风治疗效果不佳,但是最近的研究取得了可喜的疗效,尤其是早期阶段。发病前6月,患者应TCS或局部免疫调节剂联合NB-UVB或308nm光或激光治疗。如果处于活动期,可口服激素微冲击治疗。如果这些药物治疗失败,或处于疾病稳定阶段,可考虑手术治疗。总的来说,稳定期节段型白癜风是手术治疗的指征,尤其是节段型白癜风对常规药物治疗无效的患者。

新兴疗法

阿法诺肽(Afamelanotide)是一种合成的三肽,是α-黑素细胞刺激激素(α-melanocyte-stimulating hormone,α-MSH)的结构类似物,作用持久。阿法诺肽是一种黑皮质素受体激动剂,主要与MC1-R结合。已证明与NB-UVB在促进复色方面具有协同作用。前列腺素E2(Prostaglandin E2)通过刺激和免疫调节作用控制黑素细胞的增殖。一纳入56名稳定期局限性白癜风患者的研究,使用0.25mg/g前列腺素E2凝胶,每天两次,持续6个月,可使40名患者出现复色。其中22 名患者效果佳,8名患者完全复色。比马前列素(Bimatoprost)是一种合成的前列腺素F2α类似物,FDA批准用于治疗青光眼和睫毛减少。一项RCT研究发现比马前列素比糠酸莫米松(mometasone)治疗白癜风复色效果更好。

JAK抑制剂也可用于治疗白癜风。鲁索替尼(Ruxolitinib)是一种JAK1和JAK2抑制剂。2期临床研究发现,1.5%的鲁索替尼乳膏每天两次外用,持续20周。11名患者中有8名患者出现复色,白癜风面积评分平均改善率为23%。面部皮损效果最佳。完成试验的5名患者在中止治疗后6个月随访,发现最长超过40周未复发。

替代疗法

系统性使用免疫抑制剂治疗白癜风的研究数据有限。一纳入52名白癜风患者的随机研究发现,甲氨喋呤与口服倍他米松或地塞米松冲击疗法在控制白癜风活动性方面同样有效。因此如果糖皮激素有禁忌症,可考虑甲氨喋呤作为白癜风活动期的治疗药物。环磷酰胺50mg口服每天两次也有效,包括难治疗部位,如生殖器。但是副作用较大。尽管一些专家认为,TNF-α可以促进白癜风病情稳定,但是许多研究发现,并不能改善疾病,甚至可能导致疾病的发生和加重。

富血小板血浆(Platelet-rich plasma,PRP)含有各种生长因子,这些生长因子可促进黑色素细胞刺激素。但是以往研究结果相互矛盾。Lim等人研究发现单独使用RPR治疗白癜风无效,Ibrahim等人研究发现RPR联合NB-UVB比单独NB-UVB效果更佳。RPR联合NB-UVB治疗,75%的患者超过50%的皮损复色,对照组单独NB-UVB无患者复色。前瞻性开放标签随机试验研究表明,RPR注射联合点阵激光治疗,可使所有患者至少50%复色,而单独PRR和点阵激光对照组效果很小。单盲临床比较研究发现,RPR联合准分子激光,50%的患者疗效佳,35%的患者疗效可,而单独准分子激光治疗患者,65%患者无效,只有35%的患者效果可。

总的来说,这些研究表明,RPR联合其他疗法时疗效较好。但是临床医生在解释这些研究结果时应谨慎,因为这些研究都是将一种优越的治疗方法与一种小的干预措施相结合。此外,注射间隔短,治疗较痛苦,且可能诱发瘢痕的形成。需要更大型RCT研究和更长的随访来进一步证实。

鉴于氧化应激在白癜风发病中的作用,一些含有抗氧化酶(如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶)的产品已用于治疗白癜风。尽管白癜风患者局部使用抗氧化剂理由看似很充分,但研究显示的结果相互矛盾,可能原因是活性抗氧化剂难以有效输送到皮下。一些研究探讨了局部抗氧化剂作为单一疗法使用,然而大多数情况下,局部外用抗氧化剂是与光疗相结合使用的。随机、对照、双盲研究比较了外用0.05%倍他米松与外用过氧化氢酶/双歧杆菌的治疗效果。经过10个月的治疗,两组之间没有统计学差异。其他研究表明,口服抗氧化剂可抑制白癜风复发,但是证据水平有限。维生素E、白绒水龙骨(Polypodium Leucotomos)和银杏(Ginkgo biloba)似乎有用,尤其是联合光疗。但是需进行的双盲对照研究,以进一步明确抗氧化剂在白癜风治疗中的使用。

氟尿嘧啶(5-FU)具有抗有丝分裂活性,对快速增殖的角质细胞有选择性的细胞毒性,已用于治疗非黑素瘤皮肤癌。其副作用之一就是色素沉着。早在1985年,Tsuji和Hamada等人研究发现,表皮擦伤后使用5-FU,大多数出现色素沉着。此后一些研究表明,5-FU在治疗白癜风时采用不同的应用方法,如激光联合光疗引起皮肤破损,磨皮,以及与微针疗法相结合,都具有疗效。局部非节段型白癜风患者,皮内注射5-FU与皮内注射曲安奈德相比有更好的疗效,其效果可维持6个月,而曲安奈德治疗效果维持1月。

生活质量

白癜风患者多有羞耻感,白癜风对患者的生活和心理有明显的影响。对生活质量和心理的影响可以使用量表测量,如皮肤病生活质量指数(Dermatology Quality of Life Index,DLQI)和健康调查量表12(Short Form-12,SF-12),或更专业的量表,如白癜风患者生活质量评估量表(Vitiligo-Specific Health-Related Quality of Life Instrument)和白癜风患者影响量表(Vitiligo Impact Patient scale)。尽管DLQI或SF-12这样的通用量表可以测量生活质量,但是通常不能测量出白癜风患者如何处理整个白癜风负担的细微差别。Porter等人早在20世纪70年代末就首次描述了白癜风对患者生活质量的重大影响。此后越来越多的证据表明,白癜风对患者生活质量的影响。纳入1799名白癜风患者的荟萃分析也证实类似结果。白癜风患者通常有一些心理问题,如抑郁、焦虑和羞耻感,还可能导致自卑和孤僻。白癜风对性生活也有负面影响。白癜风患者表示没有从医生、朋友和家人那里得到足够的支持。白癜风患者易受到歧视,许多人对白癜风患者感到害怕或不舒服。

青少年期发病是生活质量受损的一个风险因素。儿童期发病对患者的自尊心产生长期影响,并可能导致实质性的心理创伤。与没有白癜风儿童相比,白癜风儿童会活动受到限制,不穿暴露其白斑的衣服,更易逃学。随着这些儿童年龄的增长,白癜风会造成更多的尴尬和自我意识。95%的青少年(15-17岁)白癜风患者受白癜风困扰,而50%的儿童(6-14岁)白癜风患者受到白癜风的困扰。

与其他皮肤病(如银屑病和特应性皮炎)患者相比,白癜风对生活质量的总体影响较低。涉及面部、手臂、腿和手的皮损与DLQI负相关。然而可见皮损的存在似乎并不影响整体模式,这意味着生活质量受损更多与疾病活动有关,而不是与暴露部位受累有关,心理不适是继发于疾病的不可控发展,而不是暴露部位存在皮损。

白癜风的治疗应考虑到社会心理压力和精神方面的影响,因为压力也是白癜风的一种诱发因素。因此白癜风的治疗不仅局限于临床症状,还应解决患者的心理问题。自我认知行为疗法可改善白癜风引起的社会焦虑。

结论

白癜风是一种常见的多因素导致的皮肤病,发病机制非常复杂。虽然我们现在对白癜风的认知取得了相当大的进展,但是白癜风的病因和发病机制仍不清楚。最终导致黑素细胞破坏的原因仍不明确,需进一步研究来阐明白癜风的发病机制。提示导致代谢缺陷和黑素细胞变性和自身免疫的生物和分子机制,对确定新的治疗靶点和药物,以及预防、阻止疾病进展甚至治愈白癜风非常重要。针对银屑病的生物制剂的经验表明,可能成功的应用于白癜风。因此针对现有或正在开发针对IFN-γ-趋化因子轴的靶向药物前景广阔而诱人。

另外白癜风的另一个重要问题是证明将来白癜风临床试验的相关性以及比较它们的能力。白癜风随机对照试验中使用的结果指标存在显著的异质性。事实上Eleftheriadou等人报道说,在54个对照试验中,用了48种不同的测量结果方法。11种工具测量白癜风的表现。在此基础上,进行了两次关于白癜风核心结果的国际会议。将色素复色成功百分比定义为≥80%。最后三次白癜风研讨会建议使用四分位法((0–25, 26–50, 51–79, 80–100%)和白癜风显著性量表(Vitiligo Noticeability Scale)测量复色。

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via:Christina Bergqvist, Khaled Ezzedine. Vitiligo: A Review. Dermatology. 2020;236(6):571-592. doi: 10.1159/000506103. Epub 2020 Mar 10.

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