麻风杆菌增大肝组织发现始末

上文我们报道过麻风杆菌感染能够使器官再生,麻风分枝杆菌感染犰狳,最后发现感染麻风杆菌的肝脏几乎正常增加了一倍。这个科研成果如何被发现的,其过程可能对大家的研究有很大帮助。

谜团始于一些皮肤样本。Anura Rambukkana 是一名博士,他主要研究麻风病的组织标本。

麻风可能是人类感染的最古老的疾病,追溯到几百万年前。麻风是由麻风分枝杆菌感染引起的一种慢性传染病,主要侵犯皮肤和周围神经。麻风会影响皮肤和神经,最后甚至可能毁容。

但在实验室中,受感染的细胞看起来并无病态。在 Rambukkana 看来,他们似乎很好。

他注意到老鼠的神经细胞也有同样的情况。当他用麻风分枝杆菌感染小鼠时,它们不仅看起来还不错,甚至上看起来比未感染的小鼠更好。它们毛发更加明亮,繁殖更加旺盛,仿佛病原体以某种方式让它们变得更年轻。

这些感染细胞的分子特征和胚胎的细胞类似,它们看起来像干细胞。

这一发现发表于 2013 的 Cell  Nature 杂志上,当时引起了一些轰动。麻风杆菌完成了一项类似于让时钟倒转的奇怪壮举,但那是在实验室培养皿中。现实世界中是否有类似的重新编程吗?

近 10 年后,Rambukkana 已成为爱丁堡大学的教授,他发现答案是肯定的。发表于 Cell Reports Medicine 上的最新一篇论文中,Rambukkana 和他的同事报告说,这种细菌可以扩张犰狳的肝脏,刺激健康组织的生长,而不会出现纤维化或癌症的迹象。但是感染更长时间,病原体最终会引起一些问题。但是在感染建立期间,麻风杆菌表现出了一种重新编程的功能。

酒精肝、脂肪肝或病毒性肝炎经过长时间后,可能会变成肝硬化,甚至发生肝癌。此时无法挽救。Rambukkana 希望他的发现能解开一些细菌再生的秘密。一种可以促进肝脏健康生长的细菌,尽管是在一种非常奇特的动物身上取得了初步实验成果,但是还是很令人兴奋。

九带犰狳有起来就像一只身穿游侠骑士服的食蚁兽,它的盔甲是灰色的,露出一缕缕发白的毛发。它的洞穴非常坚固,可供臭鼬、负鼠、蛇和猫头鹰二次使用。它的肉有点像猪肉。不过,就麻风病研究而言,它真正的魅力在于它的体温。


犰狳通常会感冒。除了我们之外,它们是麻风分枝杆菌喜欢感染的少数动物之一,因此可用于研究在通常培养细菌的实验室培养不易培养的细菌。

2013 年 Rambukkana 的论文发表后,他就利用犰狳研究麻风杆菌。在他看来,这就像是一种细菌为了自己的目的而重塑其微观环境。

麻风杆菌可以隐藏在神经组织中以逃避免疫反应,但在某些时候,麻风杆菌需要更多生存空间。麻风杆菌无法在细胞外生存。也许麻风杆菌正可对组织进行重新编程,以便麻风杆菌变形然后迁移其他组织。

他想知道这种重新编程是否也发生在活体动物身上。由于世界各地实验室使用的麻风杆菌都是从犰狳肝泥中离心分离出来的,他想知道这些器官是否有线索。

他打电话给理查德·杜鲁门 (Richard Truman),当时他是国家麻风病项目的研究负责人。他问杜鲁门有没有注意到犰狳的肝脏增大?

杜鲁门说,事实上犰狳肝脏增大了。但他并没有多想。器官通常会随着感染免疫反应而变大。不仅仅是肝脏,例如脾脏可能会从 5 克增加到 55 克。杜鲁门说淋巴结通常大约只有小指尖那么大,现在可能会膨胀到高尔夫球那么大。

就犰狳而言,麻风分枝杆菌是一种非常不寻常的病原体,麻风杆菌可以在宿主体内长成庞大的数量,而不会引起明显的病理变化。直到感染的最后阶段,麻风杆菌才真正使犰狳生病。

然而,当 Rambukkana 的团队检查受感染的肝脏时,肿大似乎并不是免疫反应的产物。相反,一些发挥作用的基因是那些在胚胎发育过程中被激活的基因。这些本身不是干细胞,但它们类似于干细胞,类似于最初构建肝脏结构的干细胞,是血管、肝细胞和胆管的丰富聚集地。

肝脏具有非常好的再生能力,有时候去掉三分之二还能长回来。

这也可能是肝损伤可能需要数十年才能累积的原因。肝脏一直在受损,但肝脏一直在进行再生反应,试图分解纤维,试图恢复正常的结构。经过 20 或 30 年的病毒感染或酒精或脂肪堆积后,肝脏修复能力精疲力尽,最后纤维化开始占上风。

这种再生的确切运作方式仍然是个谜,将它用于我们自己的治疗更遥远。

这项犰狳研究可以开辟一条新的、虽然古怪的途径。如果你在实验室老鼠身上切下一点肝脏,它会长回原来的大小并停止生长。但在慢性肝损伤的情况下,我们实际上可能确实希望肝脏长回超过其再生前的大小,产生新的和功能性的东西,就像麻风分枝杆菌作用在这些动物身上一样。

Rambukkana 下一步计划是了解麻风杆菌如何扩张肝脏。哪些基因正在发挥作用?涉及哪些蛋白质?也许某处存在潜在药物的原料成分。

参考文献:

Masaki T, Qu J, Cholewa-Waclaw J, Burr K, Raaum R, Rambukkana A. Reprogramming adult Schwann cells to stem cell-like cells by leprosy bacilli promotes dissemination of infection. Cell. 2013 Jan 17;152(1-2):51-67. doi: 10.1016/j.cell.2012.12.014. PMID: 23332746; PMCID: PMC4314110.

Summers, B. Leprosy bug turns adult cells into stem cells. Nature (2013). 

Samuel Hess. In vivo partial reprogramming by bacteria promotes adult liver organ growth without fibrosis and tumorigenesis. cell Reports Medicine. VOLUME 3, ISSUE 11, 100820, NOVEMBER 15, 2022

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