JAK在皮肤科的应用-2022更新

JAK抑制剂对很多炎症性皮肤病都有显著疗效,在皮肤科的使用范围越来越广泛。而且现在COVID-19大流行,JAK的安全性有着争议。本文介绍一下JAK抑制剂在皮肤科的使用进展,以及COVID-19大流行期间JAK抑制剂的安全性和注意事项。

JAK激酶现有4种:JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2;STAT家族有7个亚型:STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B和STAT6。JAK与细胞因子胞内部分结合而活化,激活的JAKs使STAT蛋白磷酸化,磷酸化的STAT以二聚体形式转移到细胞核,与DNA结合并调节基因转录(图1)

图1. JAK-STAT信号通路。P:磷酸化。图片来源于文末参考文献,版权归原作者所有。


多种细胞因子通过JAK-STAT信号通路传递细胞内信号(表1)。

1. JAK蛋白及相关细胞因子

JAK蛋白

细胞因子

JAK1

IFN-alpha, IFN-beta, IFN-gamma, IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-9, IL-10, IL-11, IL-13, IL-15, IL-19, IL-21, IL-22, IL-27,

IL-28, IL-29, and IL-35

JAK2

IL-3, IL-5, IL-6, IL-10, IL-11, IL-13, IL-12, IL-19, IL-22, IL-23, IL-27, IL-35, IFN-gamma, GM-CSF, G-CSF, EPO,

GH, TPO, leptin

JAK3

IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-13, IL-15, and IL-21

Tyk2

IFN-alpha, IFN-beta, IL-6, IL-10, IL-11, IL-12, IL-19, IL-22, IL23, IL-27, IL-28, and IL-29

EPOErythropoietin,促红细胞生成素;G-CSF, granulocyte colony-stimulating factor,粒细胞集落刺激因子; GH,生长激素;GM-CSFgranulocyte-macrophage colonystimulating factor,粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子;TPOthrombopoietin,促血小板生成素;Tyk2tyrosine kinase 2,酪氨酸激酶2



因此JAK-STAT通路与一些炎症性皮肤病有关。JAK抑制剂也可治疗多种炎症性皮肤病。
托法替布(JAK1/3抑制剂)是第一个获批的JAK抑制剂,2012年FDA批准托法替布治疗成人类风湿性关节炎。2017年和2018年又分别批准用于治疗银屑病关节炎和溃疡性结肠炎。最近发现托法替布高剂量(10mg 每天两次)时血栓、心脏相关不良事件、癌症和死亡的风险增加。因此,2019年FDA通过托法替布黑框警告

特应性皮炎

特应性皮炎病因复杂,涉及免疫失调、屏障缺陷、遗传和环境因素。JAK-STAT通路介导特应性皮炎急性期几种重要细胞因子的信号传递,如IL-4、IL-5、IL-13和IL-31。慢性期Th1、Th17和Th22细胞因子占主导地位。

局部外用1.5%鲁索替布乳膏,每天两次,口服JAK抑制剂(巴瑞替布、阿布罗替布和乌帕替布)都可有效减少特应性皮炎患者的瘙痒。与安慰剂相比,口服巴瑞替布、阿布罗替布和乌帕替布,特应性皮炎总体评估评分几乎清零,剂量越大疗效更佳。 

银屑病

银屑病是一种免疫性皮肤病,由角质形成细胞、树突状细胞、活化的T细胞、细胞因子、趋化因子和其他可溶性蛋白之间相互作用引起。Th17细胞激活释放IL-17、TNF-α、IL-22、IL-26和IL-29等促炎因子,导致角质形成细胞增生。树突状细胞产生的IL-23,JAK2/Tyk2通路传递信号活化Th17。IFN-γ和IL-2等Th1细胞因子的数量增加,IL-10水平下降。IL-22是一种JAK激活的细胞因子,由Th22细胞产生并刺激角质形成细胞增殖。IL-12和IL-15通过JAK1和JAK3的信号传导促进疾病发展。

美国FDA批准托法替布治疗银屑病关节炎,但斑块性银屑病疗效不佳,因此未获批用于治疗斑块状银屑病。但是两个银屑病Pivotal-1和Pivotal-2临床研究表明,托法替布可能对甲银屑病有效。治疗16周时,甲银屑病严重程度指数得分减少50%的患者比例为32.8%(托法替布5毫克,每天两次)和44.2%(托法替布10毫克,每天两次),而安慰剂的比例为12%。

新型JAK抑制剂可能对斑块状银屑病更有效。双重Tyk2/JAK1抑制剂和选择性Tyk2抑制剂对银屑病效果更佳。Tyk2抑制剂可能通过直接抑制IL12/23信号传导而起效。

系统性红斑狼疮

系统性红斑狼疮的许多细胞因子通过JAK/SAT通路传导信号,因此JAK/SAT通路是系统性红斑狼疮的治疗靶点。 双盲、随机、对照II期临床研究,评估巴瑞替布治疗系统性红斑狼疮疗效。患者随机接受安慰剂、巴瑞替布每日2毫克或巴瑞替布每日4毫克。巴瑞替布4毫克,皮疹和关节炎得到显著改善,且有统计学意义。尽管无统计学意义,但与安慰剂组相比,每天服用巴瑞替布4毫克的患者发作风险有所下降。皮肤受累面积和严重程度、抗双链DNA抗体水平、补体水平无显著差异。

研究中无死亡、恶性肿瘤或重大不良心脑血管事件。一名抗磷脂抗体阳性患者每天服用巴瑞替布4毫克时出现了深静脉血栓。安慰剂组105人中有1人(1%)发生带状疱疹,巴瑞替布4毫克组104人中有1人(1%)发生带状疱疹,巴瑞替布2毫克组无。安慰剂组有4人(3.8%)发生上呼吸道感染,2毫克组(9.5%)和4毫克组(9.6%)各有10人发生上呼吸道感染。治疗组肌酸激酶和血小板计数显著增加,有统计学意义。 

斑秃

斑秃确切发病机制不明。推测可能与毛囊免疫豁免特权的丧失与随后自体活性CD8+T细胞激活有关,IL-15和IFN-γ等依赖JAK-STAT通路炎症因子上调,导致非瘢痕性脱发。

口服和/或局部的JAK抑制剂治疗斑秃已有很多成功案例报道,现在有临床试验验证JAK抑制剂治疗斑秃疗效。

使用JAK抑制剂之前,建议排查有无结核潜伏感染。每种JAK抑制剂的说明书中都有相应要求。建议托法替布开始使用、使用4-8周,以及每3个月复查血常规、肝肾功能和血脂水平。出现肝肾功能损伤、淋巴细胞减少、贫血、中性粒细胞减少者,或同时服用CYP2C19和/或CYP3A4抑制剂者,建议调整剂量,详见托法替布说明书。

托法替布虽可与甲氨喋呤联合治疗类风湿,但是不建议托法替布联合其他免疫抑制剂治疗斑秃。 

白癜风

白癜风的发病机制涉及CD8+T细胞对黑色素细胞的破坏。JAK-STAT依赖的IFN-γ依赖性趋化因子也发挥重要作用。

这表明JAK可能是一种有效的治疗靶点,临床研究也证实了JAK抑制剂治疗效果。JAK抑制剂联合光疗效果更佳,JAK抑制剂可抑制T细胞,光疗可刺激黑色素细胞再生。

移植物抗宿主病

移植物抗宿主病涉及IL-1、IL-6、IFN-γ和TNF-α等细胞因子。

多中心2期临床试验,71名移植物抗宿主病患者,类固醇治疗无效。使用鲁索替布每天5毫克联合皮质类固醇治疗,39名患者(54.9%)在第28天达到总体缓解。19名患者(26.8%)完全缓解,61.1%的患者皮肤症状缓解。

最常见的血液学不良事件有贫血(64.8%)、血小板减少(62%)和中性粒细胞减少(47.9%)。最常见的感染性不良事件有巨细胞病毒感染(19.7%)。

多中心随机3期临床试验比较鲁索替布10毫克每天两次治疗类固醇无效的急性移植物抗宿主病的有效性和安全性。与安慰剂相比,鲁索替布组第28天的总反应更高,皮肤症状也有所改善。最常见的不良事件是血小板减少(33%),而对照组发生率是18%;其次是贫血(30%),而对照组发生率是28%。

JAK抑制剂治疗慢性GVHD也有效。19名类固醇依赖性慢性移植物抗宿主病患者,鲁索替布5毫克,每天两次,17名慢性移植物抗宿主病患者中14名完全缓解。无感染或细胞减少等不良事件报道。

其他皮肤病

近年来,使用JAK抑制剂试验治疗多种皮肤病,这些研究样本小。

结节病

环境暴露、遗传易感性和免疫学参与结节病的发病。结节由巨噬细胞和CD4+T细胞组成,它们分泌IL-2和IFN-γ,需要JAK/STAT通路传递信号。

鲁索替布治疗血液病时,皮肤结节病得到缓解,全身性结节病得了改善。2018年报道了一名难治性皮肤结节病患者口服托法替布5毫克,每天两次,最后结节清除。与正常皮肤相比,皮肤结节中pSTAT1和pSTAT3增高,使用托法替布后,其水平恢复正常。

另外一名长期患有严重皮肤和系统性结节病的患者,多种治疗无效。使用托法替布5毫克每天两次,持续2个月,随后增量至10毫克每天两次,4个月后,皮肤结节临床缓解,全身结节病也得到了清除。托法替布治疗的6个月和9个月后,CT显示系统性结节病已经消退。通过阻断JAK/STAT信号通路,托法替布可能通过改变参与T细胞和巨噬细胞激活,调节肉芽肿形成的关键细胞因子,从而治疗结节病。托法替布治疗后,患者病变和血浆中IL-2和TNF-α水平下降,血液IFN-γ、IFN-α和IL-6恢复正常

环状肉芽肿

环状肉芽肿发病机制还尚未明确,可能与结节病类似。CD4+T细胞释放IFN-γ和其他JAK/STAT依赖性细胞因子,激活巨噬细胞并导致皮肤肉芽肿的形成。

据报道泛发性环状肉芽肿患者服用托法替布5毫克,每天两次,最后皮损完全消失。另一位患者在局部使用2%托法替布软膏,每天两次,15周后疗效显著。环状肉芽肿皮肤样本中pSTAT1和pSTAT3升高,口服托法替布后则降低。皮肤活检标本的RNA测序显示,JAK-STAT依赖的细胞因子IFN-γ、IFN-α和IL-6的表达减少,但是其血液含量未见改变。

类脂质渐进性坏死

类脂质渐进性坏死发病也与pSTAT1和pSTAT3的异常有关。据报道一名顽固性和溃疡性坏死性类脂症患者,托法替布5mg口服每天丙次,联合皮质类固醇治疗6周,溃疡基本愈合。

扁平苔藓

扁平苔藓的角质形成细胞中活化的STAT1和IFN-γ升高。

三名顽固性侵蚀性扁平苔藓患者使用托法替布5毫克,每天两次。两名患者完全或接近完全缓解。第三位患者托法替布联合泼尼松和甲氨蝶呤治疗后,病情有明显改善。无不良事件发生。

毛发扁平苔藓

毛发扁平苔藓的毛囊漏斗部和隆突区细胞毒性CD8+T细胞水平增加、IFN-γ导致免疫豁免崩溃,IL-4、TGF-β和过氧化物酶体增殖物活化受体γ(Peroxisome proliferator-activated receptor gamma ,PPAR-γ)水平增加。

10名患者使用托法替布5毫克,每天2次或3次,治疗后显著改善。其中一名患者因担心患膀胱癌停止治疗。无不良事件发生。

慢性光化性皮炎

慢性光化性皮炎的发病机制尚不明确,推测涉及免疫反应的光过敏原的激活。一名60岁的红皮病型慢性光化性皮炎患者,托法替布5毫克,每天两次,症状几乎完全缓解。6个月后发生带状疱疹。每3个月复查一次血常规、肝功能、肾功和血脂血糖,均未有异常。

药物超敏反应综合征

药物超敏反应综合征发病机制尚未完全阐明,可能涉及免疫。人类白细胞抗原对IL-5 驱动的药物特异性T细胞易感性,嗜酸性粒细胞增加,IL-4和IL-13也参与发病。

据报道2名药超患者,使用泼尼松和甲氨蝶呤疗效不佳,使用托法替布5毫克,每天两次,症状得到缓解。无不良事件发生。

嗜酸性粒细胞增多症

嗜酸性粒细胞增多症发病机制尚未清楚,研究发现IL-4、IL-5和IL-13等Th2细胞因子升高。IL-5激活嗜酸性粒细胞释放有毒的颗粒物。IL-4和IL-13有助于产生高水平的IgE。嗜酸性粒细胞增多症的患者STAT3功能突变以及STAT3基因靶点的上调促进了Th2细胞的分化,嗜酸性粒细胞促进Th2细胞因子的产生。

据报道5名嗜酸性粒细胞增多症患者使用托法替布5毫克,每天两次(4名患者)或鲁索替布早25毫克晚10毫克(1名患者)的治疗,所有患者病情均缓解或接近完全缓解。

不良事件有上呼吸道感染1例、尿路感染1例,疱疹病毒复发1例。

硬斑病和嗜酸细胞性筋膜炎

JAK抑制IL-4和TGF-β信号可能会抑制胶原蛋白的和成纤维细胞衍生的细胞外基质蛋白的产生。
据报道一名弥漫性硬斑病患者服用托法替布5毫克,每天两次,以及泼尼松10毫克,1年后皮肤萎缩有明显改善。

一位嗜酸细胞性筋膜炎患者服用托法替布5毫克,每天两次,联合甲氨蝶呤10毫克,泼尼松15毫克,3个月泼尼松减量,皮肤萎缩状况明显改善。无不良事件报道。

皮肌炎

JAK抑制剂治疗后,患者STAT1信号的下调,以及IFN-γ相关基因和趋化因子CXCL-9和10的下调。

一项为期12周的开放标签研究中,10名皮肌炎患者服用托法替布缓释片,每天11毫克,根据2016年美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟皮肌炎疗效标准,50%的活动期患者中度改善,50%的患者轻度改善。

无严重不良事件报道。一名患者出现反复尿路感染。白细胞计数、血红蛋白水平、肌酐激酶、血清肌酐或血小板计数均无变化。

化脓性汗腺炎

化脓性汗腺炎涉及IFN-γ、肿瘤坏死因子-α、IL-1beta、IL-6、IL-12、IL-17和IL-23等JAK-STAT依赖性炎性细胞因子的上调。

据报道一名Hurley III期化脓性汗腺炎患者使用英夫利昔单抗治疗无效,使用托法替布5毫克,每天两次,联合阿莫西林和环孢素治疗,病情得到缓解。另一名Hurley III期化脓性汗腺炎患者,之前多种治疗无效,使用托法替布5毫克,每天两次,联合霉酚酸酯和抗生素,病情得到改善。

一名患者出现带状疱疹复发。

JAK抑制剂在新冠流行中的应用

JAK抑制剂在COVID-19流行期间的作用,有很多争议。

巴瑞替布通过抑制病毒内吞进入肺泡细胞,可能是治疗SARS-CoV-2的一种潜在方法。有人推测JAK抑制剂可以通过阻断炎症细胞因子(如IL-2和IL-6)的活性治疗SARS-CoV-2诱发的肺部损伤,从而抑制细胞因子释放综合症的发生。目前正在进行的一些临床试验,研究JAK抑制剂在COVID-19感染中的作用,可以在ClinicalTrials.gov找到。

COVID-19大流行期间,患者是否应该继续接受JAK抑制剂的有争议。2020年4月,美国风湿病学会制定了风湿病成年患者的治疗指南。他们建议无SARS-CoV-2感染或暴露的情况下,病情稳定者可继续使用JAK抑制剂和其他免疫抑制剂。COVID-19阳性者应暂停使用JAK抑制剂。

2021年2月,美国风湿病学会发表了一份COVID-19疫苗临床指导。免疫力低下的个体无接种禁忌症,建议接种COVID-19疫苗。

病情稳定且可暂时中断治疗者,建议接种疫苗后暂停1周使用JAK抑制剂,以便最大限度地提高疫苗反应。但是美国皮肤病学会同样指出,没有足够的证据表明COVID-19大流行期间患者必须停止使用JAK抑制剂等免疫抑制药物。他们建议在充分讨论治疗风险和益处的基础上,个体化治疗。

COVID-19活动性感染时,建议完全康复前暂缓使用JAK抑制剂等免疫抑制药物。

小结

JAK抑制剂在皮肤病中的应用越来越多。最新的选择性更强的第二代JAK抑制剂未来应用可能更加广泛和重要。这些选择性的JAK抑制剂有可能极大地改变炎症性皮肤病的治疗格局,并为患者和皮肤科医生带来巨大的希望。

但是JAK抑制剂迄今尚未被多个国家批准用于治疗皮肤病。即使使用最广泛的托法替布,也是迄今尚未被食品和药物管理局批准用于治疗任何皮肤病。很多疾病使用JAK抑制剂是超说明书使用或者经验性使用。治疗成功的案例也多是病案报道,因此这需要临床试验,或者大样本研究以验证他们的安全性和有效性。

但是鉴于JAK-STAT调节多种细胞因子信号传导,因此JAK抑制剂对于炎症性皮肤病,具有广泛的应用前景。众所周知,很多难治性皮肤病,如白癜风,多年来没有新的药物。对于此类疾病,JAK抑制剂不失一种比较好的选择。 ​

JAK在皮肤科的应用

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via:Chapman S. Janus kinase inhibitors in dermatology: A comprehensive review. J Am Acad Dermatol. 2022

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