银屑病关节炎：发病机制和靶向治疗

银屑病关节炎（PsA）是一种免疫介导的异质性的慢性炎症性疾病，其特征是银屑病患者发生肌肉和骨骼炎症（关节炎、附着点炎、脊柱炎和指/趾炎）。PsA 也与葡萄膜炎和炎症性肠病（克罗恩病和溃疡性结肠炎）相关。PsA 的发病机制复杂且多方面，涉及遗传易感性、环境诱发因素以及先天性和适应性免疫系统的激活。现已有针对银屑病关节炎相关的细胞因子（IL-23/IL-17、TNF）为治疗靶点的生物制剂。然而，不同患者以及不同受累组织对这些药物的反应存在异质性，这给疾病的整体管理造成困难。因此，需要开展更多转化研究，以识别新的靶点并改善目前的疾病预后。本文旨在提供 PsA 相关病理生理学的最新概述，包括多组学研究的最新发现，并介绍当前的靶向治疗方法。

1. 简介

银屑病（PsO）是一种慢性炎症性免疫介导的皮肤病，其特征是皮肤出现红斑鳞屑性斑块，也常累及头皮和指甲。约 30%的银屑病患者可能发展为银屑病关节炎（PsA），尤其是那些银屑病病情严重或累及指甲或头皮的患者。银屑病关节炎是一种慢性炎症性疾病，其临床表现具有异质性，可累及多种组织，具有多种临床表现（关节炎、脊柱炎、附着点炎和指/趾炎）。持续性炎症可能导致关节破坏和功能障碍，早期诊断和治疗可以预防这些后果。银屑病除了 PsA 还有其他一些共病，如炎症性肠病、葡萄膜炎、抑郁症、心血管疾病和代谢综合征。遗传学研究发现，银屑病（PsO）患者向银屑病关节炎（PsA）转化存在相关风险因素。PsO 和 PsA 共享多个与先天性免疫、适应性免疫和自身炎症通路相关的遗传风险因素。已有报道称 PsA 存在特异性遗传变异，并且皮肤和滑膜组织中细胞因子基因表达模式存在差异，这也解释了这两个临床症状对生物制剂治疗效果的不同。

多组学策略是迈向精准医疗的重要一步。这些技术有助于加深对细胞和分子通路的理解，从而识别用于早期诊断、预后和治疗反应的生物标志物，并发现银屑病关节炎（PsA）患者的新治疗靶点。通过根据患者受累组织中不同的分子分类进行分层，这些技术有助于理解疾病的异质性，并通过为合适的患者提供合适的治疗来实现个体化医疗。从全球范围来看，这将最终通过减少或预防疾病的致残负担和不良反应，并减轻经济负担，从而改善疾病管理。

2. 流行病学

银屑病关节炎（PsA）在普通人群中的患病率为 0.1%- 1%。其患病率在不同大陆间可能存在差异，欧洲的患病率高于亚洲。一项荟萃分析估计，PsA 的发病率为每 10 万人年 83 例。银屑病（PsO）患者中，PsA 的患病率因研究系列而异。一项荟萃分析估计，PsO 患者中 PsA 的患病率约为 20%。男性和女性的患病率也存在差异。然而，临床表现也因性别而异。研究表明，女性患者更多表现为外周型关节炎，而男性更常见中轴型关节炎。女性患者的影像学进展较男性患者慢，但在疼痛、功能和疲劳方面预后更差，这导致女性 PsA的治疗效果不如男性。激素在 PsA发展中起着重要作用。雌激素具有促炎作用，会上调 TNF、IL-6 和 IL-1 等细胞因子。相反，睾酮和孕酮具有抗炎作用，会上调 IL-4、IL-5 和 IL-10。此外，睾酮水平与男性患者的 PsA 疾病活动度呈负相关，但雌二醇与疾病活动度无关。

银屑病关节炎（PsA）通常发生于中年人。高达 25%的患者可能为晚发型。晚发型患者往往为男性，且银屑病病程较长，常伴有肥胖，存在 HLA-C*06 基因。此外，多项研究一致认为，60-65 岁以上发病，PsA更具侵袭性、关节肿胀数量更多、急性期反应物水平更高，更易疲劳。晚发型并发症也更多。此外，发病性别和年龄也存在差异，男性早发型 PsA 患者的中轴关节受累程度高于女性，而女性患者 PsA 更多的具有家族史。

3. 发病机制

由于涉及的组织和致病通路具有异质性，PsA临床表现多样，疾病进展不一，且对治疗的反应也各不相同，因此银屑病关节炎（PsA）的发病机制仍远未阐明。环境因素（如感染、肠道菌群失调、肥胖、附着点生物力学应力（“深层”同形反应）或吸烟）存在的情况下，遗传易感性背景可能激活先天免疫系统，从而诱发疾病的发生。遗传易感性、环境诱因和促炎细胞因子之间的相互作用如图 1 所示。

图 1：银屑病的病理过程。遗传背景、感染、肥胖或生物力学因素等因素作为触发因素，激活树突状细胞（DC）和巨噬细胞，后者通过主要组织相容性复合体（MHC）I 类分子将抗原呈递给 T 细胞（主要是 CD8+ T 细胞），进而通过 Toll 样受体（TLR）2 型将抗原传递给 T 细胞，从而引发疾病。这会促进局部细胞因子的释放，进而触发先天性和适应性免疫反应。IL-12 和 IFN-α刺激 Th1 反应，Th1 反应释放 TNF-α和 IFN-γ。IL-23、TGF-β、IL-6 和 IL-1β在 IL-23 存在的情况下激活 Th17 反应，导致 IL-17（主要是 IL-17A 亚型）、IL-22、IL-26 和 CCL-20 的释放。此外，调节和抑制炎症级联反应需要 Treg 细胞通过 IL-2 和 TGF-β介导的反应。这些释放的细胞因子与其跨膜受体相互作用，促进更多细胞因子的释放，并吸引内皮细胞、巨噬细胞、成纤维细胞、角质形成细胞、树突状细胞、上皮细胞、软骨细胞、破骨细胞和成骨细胞。免疫系统的激活会导致滑膜炎、附着点炎、侵蚀以及关节软骨和皮肤的损伤。损伤相关分子模式（DAMPs）、病原体相关分子模式（PAMPs）、树突状细胞（DC）、巨噬细胞（MΦ）、辅助性 T 细胞 1（Th1）、辅助性 T 细胞 17（Th17）、调节性 T 细胞（Treg）、滑膜成纤维细胞（FLS）。如果看不到图片点这里

3.1 遗传易感性

银屑病关节炎和银屑病均具有很强的遗传因素。一级亲属患病率在银屑病关节炎患者中约为 7.7%，在银屑病患者中约为 17.7%。全基因组关联研究（GWAS）中单核苷酸多态性（SNP）贡献的研究得出结论，银屑病和银屑病关节炎均具有显著的遗传负担，但银屑病的遗传负担高于银屑病关节炎。

位于 6 号染色体短臂上的主要组织相容性复合体（MHC）基因区域包含多个 I 类人类白细胞抗原（HLA）等位基因或单倍型，这些基因或单倍型可增加银屑病（PsO）和银屑病关节炎（PsA）的风险增加，并且也与该疾病的多种临床表型相关。HLA-C*06:02 与 PsO 的关联性强于与 PsA 的关联性，并且该等位基因还与 PsO 的早期发病以及皮肤和关节受累之间的时间间隔延长相关。HLA-B*27、HLA-B*39、HLA-B*38 和 HLA-B*08 与 PsA 的风险相关，但 HLA-B*27 和 HLA-B*39 还与 PsO 和 PsA 发病之间的时间间隔缩短相关。其他基因型-表型关联包括：HLA-B*08.01 与不对称性骶髂关节炎、外周关节炎、关节强直和关节损伤加重相关，而 HLA-B*27 与对称性骶髂关节炎、指（趾）炎和附着点炎相关。MHC 区域的精细定位显示，银屑病关节炎（PsA）和银屑病（PsO）之间的风险异质性可能由 HLA-B 第 45 位氨基酸（特别是谷氨酸（Glu））驱动，该氨基酸存在于与 PsA 相关的经典 HLA-B 等位基因中。

除了 MHC 复合体外， IL -23 受体（IL-23r）、 TNFAIP3 （TNF 调节蛋白 A20）和 PTPN22 （酪氨酸蛋白磷酸酶非受体型 22）基因中的多个单核苷酸多态性（SNP），以及 5q31 易感基因座内的一个 SNP，与银屑病关节炎 （PsA）的关联性强于与银屑病（PsO）的关联性。TNFAIP3 和 TNIP1 （TNFAIP3 相互作用蛋白 1）编码的蛋白质会干扰 NF-κB 通路，从而负向调控炎症信号。因此，与 PsA 相关的变异可能导致功能丧失，进而增强对炎症刺激的反应。IL -12B （IL-23/IL-17 通路）、 RUNX1 （CD8 淋巴细胞活化和分化）和 IL-13 基因的变异也与 PsA 相关。

全基因组关联研究（GWAS）中已发现导致拷贝数变异（CNV）的缺失、插入和重复事件 。ADAMTS9 和 MAGI1 基因的缺失与银屑病关节炎（PsA）相关，但与银屑病（PsO）无关。ADAMTS9 基因属于聚集蛋白酶家族， 该家族酶与软骨细胞外基质相关。MAGI1 基因参与稳定细胞黏附和细胞间连接，并且可能干扰调节性 T 细胞（Tregs）的功能。

3.2 表观遗传学/DNA 甲基化

表观遗传修饰在免疫介导的炎症性疾病的发生、活动、治疗反应和进展中可能发挥作用，这已在类风湿性关节炎 (RA) 患者外周血单核细胞和早期慢性关节炎患者中得到证实。事实上，DNA 甲基化可能比基因表达更稳定，基因表达对即时炎症环境较为敏感 [ 47 ]。一研究表明，外周血中差异甲基化位点可以区分银屑病关节炎 (PsA) 和银屑病 (PsO)，提示 DNA 甲基化可能是 PsA 的潜在预测性生物标志物。另一项研究分析了 10 例 PsO 患者和 7 例 PsA 患者的外周血 CD8+ T 细胞，结果表明，皮肤银屑病患者的 CD8+ T 细胞 DNA 甲基化模式与 PsA 患者存在差异，并反映了皮肤疾病的临床活动度。目前关于银屑病关节炎（PsA）表观遗传学的研究相对较少，且样本量普遍较小，难以获得相关的临床结果。需要开展更多前瞻性研究，以深入了解表观遗传学在寻找银屑病（PsO）向银屑病关节炎转变的生物标志物、预后以及治疗反应方面的作用。

3.3 微生物组和菌群失调

菌群失调是指构成人体屏障正常菌群的共生菌的组成、分布或代谢活动失衡。微生物组与免疫系统之间的相互作用是许多免疫调节机制的根源，菌群失调会导致屏障通透性改变，进而激活免疫系统并分泌促炎细胞因子，破坏上皮细胞之间的连接，增加肠道或皮肤的通透性，使微生物得以入侵。

健康人群 3 型固有淋巴细胞（ILC3）参与肠道稳态的维持，因为 IL-23 非依赖性的 IL-17A 通过促进上皮细胞连接在肠道中发挥保护作用，而 IL-23 依赖性的 IL-17 则具有致病性。在包括银屑病关节炎（PsA）在内的强直性脊柱炎（SpA）患者中，ILC3 被认为会升高 IL-17A 和 IL-22 的水平，从而加剧炎症并破坏肠道屏障。此外，SpA 患者的肠道菌群失调可导致解连蛋白（Zonulin）表达增加，从而增加肠道上皮的通透性，并诱导 Th9 细胞迁移至关节。

近期一项研究表明，未接受系统性药物治疗的银屑病（PsO）和银屑病关节炎（PsA）患者中，皮肤微生物群发生了改变，即使在没有临床皮损的情况下，其多样性也低于健康对照组。银屑病非皮损（NL）皮肤中的细菌关联网络与银屑病皮损（L）皮肤的相似度高于健康皮肤，提示银屑病患者皮肤表面存在潜在的菌群失调，即使在没有临床可见皮损的情况下也是如此。与无皮损的银屑病（NL PsO）相比，常见的皮肤共生菌棒状杆菌在非皮损的银屑病关节炎（NL PsA）患者中富集，这可能作为疾病进展的生物标志物。这些发现表明，尽管银屑病和银屑病关节炎的皮肤微生物群具有一些共同特征，但它们在关键分类群上也存在差异，这些差异可能用作诊断生物标志物，尤其是有进展为银屑病关节炎风险的银屑病患者。

3.4 生物力学应力

机械负荷是肌肉骨骼健康和疾病的重要因素。肌腱和韧带需要生理水平的机械负荷才能发育和维持其组织结构。病理水平的力是一种生物（机械）应力，它会引发肌腱和韧带中由免疫系统介导的组织修复途径。机械应力在「过度使用」损伤（例如肌腱病）中的作用早已为人所知，但现在机械应力也逐渐成为某些类型慢性炎症性关节炎（包括银屑病关节炎）的潜在诱因。同一研究团队还发现，间充质细胞的机械刺激会诱导 CXCL1 和 CCL2 的表达，从而募集经典单核细胞，这些单核细胞可以分化为破骨细胞，进而吸收骨组织。因此，生物力学负荷是全身自身免疫向关节炎症转变的关键因素。 CCL2 的基因消融或对其受体 CCR2 的药物靶向治疗可减轻机械诱发的关节炎加重。因此，机械应力控制着关节炎中炎症和组织损伤的部位特异性定位。

肌腱附着点是肌腱、韧带和关节囊附着于骨骼的解剖部位，它承受着生物力学负荷，易受机械应力（微创伤）的影响，从而诱导细胞因子和生长因子的释放，导致继发性滑膜炎。与类风湿关节炎（RA）相比，肌腱附着点炎是脊柱关节炎（包括银屑病关节炎[PsA]）的特征之一。现已确定髓系细胞为肌腱附着点局部 IL-23 的主要来源。支持这些发现临床意义的是，既往有骨创伤史的银屑病（PsO）患者发生 PsA 的风险高于无创伤史的 PsO 患者。

3.5 肥胖

银屑病关节炎（PsA）患者的肥胖几率高于类风湿关节炎（RA）、银屑病（PsO）患者和普通人群。较高的体重指数（BMI）与 PsO 和 PsA 风险增加相关。脂肪组织是一种极其活跃的内分泌器官，可分泌促炎细胞因子和细胞因子样激素（称为脂肪因子），这些因子具有促炎或抗炎作用。瘦素是一种脂肪因子，是神经内分泌系统和免疫系统之间的桥梁，其多种作用与 PsA 的发病机制相关。PsA 和肥胖具有某些共同的致病机制，包括血管生成和促炎巨噬细胞的作用。​​另一方面，肥胖引起的生物力学应力可能诱导附着点组织微损伤的异常反应，从而易导致局部炎症。综合来看，这些数据表明肥胖有可能激活许多已知的与银屑病关节炎发病机制相关的免疫炎症通路。因此，肥胖与银屑病关节炎之间的联系为通过鼓励减轻体重（一种可改变的危险因素）来降低银屑病关节炎的发生率和改善其治疗提供了一个潜在的机会。

3.6 吸烟

吸烟与普通人群中银屑病关节炎（PsA）的风险呈正相关，尽管一些研究强调了吸烟对银屑病患者可能存在的悖论效应。比如一项基于大型多国脊柱关节炎（SpA）患者登记库的研究得出结论，吸烟与 PsA 患者外周关节炎的患病率较低相关。

3.7 感染

感染可触发免疫系统产生免疫介导性疾病。链球菌感染与点滴状银屑病（PsO）的发生密切相关。银屑病关节炎（PsA）患者的滑液和外周血中也发现了链球菌。此外，咽部感染可增加患 PsA 的风险，最近的研究发现，无论病原体是什么，咽部培养阳性均与 PsA 风险增加密切相关。

3.8. 先天性和适应性免疫系统：银屑病关节炎的病理过程

遗传易感性的患者，在某些环境因素（如菌群失调、生物力学应激、肥胖）与免疫炎症反应相互作用后，会触发免疫炎症反应。这些因素在局部激活抗原呈递细胞（APC）上的 Toll 样受体（TLR）2 型，特别是单核细胞、树突状细胞（DC）和巨噬细胞，从而通过外源性病原体相关分子模式（PAMP）和/或内源性损伤相关分子模式（DAMP）刺激 IL-1、IL-6、TNFα、IL-17 和 IL-23 的释放。此外，组织中其他局部存在的细胞，例如固有淋巴细胞（ILC）、自然杀伤（NK）细胞和黏膜相关不变 T 细胞，也可能参与病理生理过程。活动性银屑病关节炎（PsA）患者，其循环中的 3 型固有淋巴细胞（ILC3）显著升高，而 2 型固有淋巴细胞（ILC2）则降低，ILC3 具有 Th17 细胞因子特征。ILC2/ILC3 比值与 PsA 的疾病活动度（DAPSA）呈负相关。通过磁共振成像（MRI）和高分辨率外周 CT（HR-pQCT）评估的附着点炎、滑膜炎、骨侵蚀和骨增生与 PsA 患者的 ILC3 计数相关，提示这些细胞具有临床相关的局部效应。

淋巴结和局部组织中的抗原呈递细胞（APC）激活 T 淋巴细胞（主要通过 MHC HLA I 类分子激活 CD8+ T 淋巴细胞），导致细胞因子释放，从而维持先天性和适应性免疫反应。在 TGFβ和 IL-6 的作用下，初始 T 淋巴细胞分化为 Th17 细胞，诱导 RORγt 表达，进而产生 IL-17、IL-22、IL-21 和 CCL20，这些细胞因子促进 Th17 细胞增殖。同样，TGFβ和 IL-6 诱导 IL-23R 表达，促进对 IL-23 的反应，而 IL-23 具有致病性。 IL-17，特别是 IL-17A，可促进滑膜成纤维细胞、软骨细胞和破骨细胞的活化，诱导滑膜组织增殖和骨吸收。滑膜组织增厚以及活性生长因子的存在会促进缺氧，从而诱导血管生成（新生血管形成）。

尽管 IL-17 在银屑病关节炎（PsA）的病理生理过程中起着关键作用，但其他细胞因子也参与调控信号通路。IL-23 是 Th17 和 Th22 细胞分化的关键。此外，IL-23 刺激αβ T 细胞、γδ T 细胞和 ILC3 产生 IL-17、IL-22、TNFα和 IFN-γ，从而促进典型的细胞因子炎症环路，导致持续性炎症。另一方面，IL-23 依赖的 IL-22 可以诱导骨附着点成骨细胞中 STAT3 的磷酸化，进而促进骨形成。此外，IL-22 下调角质形成细胞分化，诱导角化过度。最后，TNFα、IL-17 和 IL-23 诱导 NF-κB 通路激活，促进更多促炎细胞因子的合成。IL-12 和 IFNα 的存在刺激 Th1 反应，进而释放 TNFα、IFN-γ 和 IL-2。炎症级联反应的调节需要 Treg 细胞通过 IL-2 和 TGF-β 介导的反应。最终，炎症级联反应的激活在病理上表现为真皮增生、滑膜炎、附着点炎、侵蚀和软骨退化（ 图 1 ）。

4. 银屑病滑膜炎

搞清楚类风湿关节炎 (RA) 和银屑病关节炎 (PsA) 滑膜炎之间的差异一直是人们长期追求的目标，因为这对于解释这两种疾病不同的临床表型及其对靶向治疗的不同反应至关重要。现用单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 和其他组学等技术深入探索驱动疾病的细胞和分子通路。本文将回顾滑膜炎领域的经典研究。

免疫组织化学分析显示，银屑病关节炎（PsA）的滑膜炎症特征为滑膜肥厚，其中包含滑膜成纤维细胞（SFs）和 CD68+巨噬细胞浸润。类风湿关节炎（RA）中滑膜内层增生较 PsA 增加，但尚未得到明确证实。我们使用滑膜内层和滑膜下层 SFs 的标志物 Hsp47 抗体，发现 RA 中滑膜下层 SFs 较 PsA 显著增加。一项关于 Janus 激酶抑制剂（JAKi）托法替布对 SF 功能影响的研究表明，PsA 中 SFs 的激活方式与 RA 中 SFs 相似。

银屑病关节炎（PsA）的滑膜下层与类风湿关节炎（RA）相似，但中性粒细胞和肥大细胞的相对丰度更高。滑膜组织巨噬细胞是与慢性关节炎病理生理相关的细胞因子的主要产生者，其变化与疾病活动度、影像学进展和治疗反应相关。然而，RA 和 PsA 患者的滑膜下层中 p53 表达存在差异，并且 p53 表达和 CD68+巨噬细胞与 RA 的关节损伤相关，但在 PsA 中则不然。尽管 RA 和 PsA 的发病机制不同，但我们发现两种疾病的 CD163+巨噬细胞中 GM-CSF 和 M-CSF 诱导的蛋白质表达模式相似。尽管 PsA ST 中表达抗炎标志物 CD209 的 CD163+ 巨噬细胞明显多于健康对照组 ST 中占主导地位的亚型，这可能表明 CD163+ CD209+ 是抗炎组织驻留巨噬细胞，但在 CD163+ 巨噬细胞 CD209+ 和 CD209 low/− 之间，促炎标志物（激活素 A、TNF、MMP-12）的表达没有发现差异。

树突状细胞在慢性关节炎的发生和发展中起着关键作用。最近研究人员发现了一种新的树突状细胞亚群，其来源于单核细胞，被鉴定为 CD209/CD14+树突状细胞，该亚群在类风湿关节炎（RA）和银屑病关节炎（PsA）的炎症关节中富集，并在炎症关节中被进一步激活，表现出迁移表型，表达共刺激分子和趋化因子受体。作者报道，在 RA 和 PsA 患者中，这种新的树突状细胞亚群在参与内吞作用/抗原呈递的基因表达上存在差异，这可能与关节炎症有关。托法替布靶向治疗可特异性地影响这些树突状细胞的发育和功能。

尽管 B 细胞数量丰富，且存在类似于生发中心结构的滑膜下淋巴组织新生，其发生频率与类风湿关节炎（RA）相似，但 B 细胞在银屑病关节炎（PsA）滑膜炎中的作用仍不明确。血清中针对 LL-37 和 ADAMTS-L5 的 IgG 自身抗体水平与银屑病面积和严重程度指数（PASI）相关，并反映了银屑病患者纵向收集的血清样本中的疾病进展。重要的是，与未患 PsA 的银屑病患者相比，患有 PsA 的 PsO 患者的抗 ADAMTS-L5 和抗 LL-37 自身抗体水平也显著升高。在 PsA 患者中发现自身抗体提示银屑病存在自身免疫成分；然而，仍需更多证据来确定这些自身抗体的临床应用价值及其对疾病发病机制的贡献。 B 细胞表达 II 型主要组织相容性复合体（MHC）表面分子和共刺激分子，使其具备抗原呈递细胞的特征。虽然银屑病滑膜中也观察到这些表型变化，但在类风湿关节炎滑膜中，这些变化涉及更广泛的分子库。这支持了类风湿关节炎（RA）和银屑病关节炎（PsA）患者滑膜组织中抗原呈递 B 细胞表型的差异。此外，B 细胞可以产生多种促炎细胞因子和趋化因子，而产生 IL-10 的调节性 B 细胞（B10 细胞）是重要的抗炎 B 细胞亚群，在 PsA 中数量减少。

与进展为类风湿关节炎（RA）的未分化关节炎（UA）患者相比，进展为银屑病关节炎（PsA）的 UA 患者体内肥大细胞和滑膜成纤维细胞的数量显著增多。此外，研究表明，PsA 滑膜炎的特征是肉眼可见的血管增生，导致其血管密度高于 RA，这表明两种疾病的促血管生成因子表达存在差异，PsA 表现为 Ang-2 水平升高，而 RA 表现为 Ang-1 水平升高。PsA 滑膜炎使用肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）治疗可降低血管内皮生长因子（VEGF）及其受体 VGFR1 和 VGFR2 的表达，但不会影响 Ang-2 的表达，从而导致新生血管消退，这可能是通过诱导内皮细胞凋亡实现的。

4.1. 单细胞分析和其他组学技术在滑膜炎中的应用：滑膜成纤维细胞作用的新视角

一项研究利用亚群特异性质谱转录组学和单细胞转录组学，发现了类风湿关节炎（RA）滑膜组织中成纤维细胞亚群的功能和转录差异。RA 患者中，位于滑膜下层血管周围区域的一类成纤维细胞亚群（其特征是表达足蛋白、THY1 膜糖蛋白和钙黏蛋白-11，但缺乏 CD34）的数量是骨关节炎（OA）患者的三倍。这些成纤维细胞具有增殖能力，分泌促炎细胞因子，并表现出侵袭性细胞的体外表型特征。另一项研究采用单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）分析了 5 例银屑病关节炎（PsA）患者和 4 例 RA 患者炎症关节中的滑膜组织细胞（ST 细胞）。银屑病关节炎 (PsA) 和类风湿关节炎 (RA) 样本中的滑膜成纤维细胞亚群存在差异，RA 组织中存在大量成纤维细胞激活蛋白 (FAP)+THY1+ 成纤维细胞簇，而 PsA 中则存在大量 THY1- 成纤维细胞簇。通过研究细胞间相互作用，作者发现 T 细胞来源的 TGFβ 和巨噬细胞来源的 IL-1β 之间的协同作用驱动了侵袭性促炎滑膜成纤维细胞的代谢紊乱，这些细胞在 RA 中较 PsA 中扩增。这些变化表明，尽管 RA 和 PsA 之间存在相似之处，但它们是不同的疾病，在局部水平上具有不同的细胞亚型和功能。

除了炎症之外，滑膜成纤维细胞（SFs）在关节炎症向不可逆性关节损伤的转变过程中也发挥着重要作用。一项近期发表的预印本研究表明，经 IL-17A/TNF 阻断抗体治疗后，SFs 的表型会从破坏性的 IL-6+/MMP3+THY1+ 亚型转变为 CD200+DKK3+ 亚型，从而主动诱导银屑病关节炎（PsA）的炎症消退。这种表型转变可以通过成纤维细胞亚型对高亲和力 FAP 小分子示踪剂受体内化的能力来可视化，而此前人们对这些示踪剂的受体内化能力的研究尚不充分。尽管关节中不同成纤维细胞亚型的 FAP 表达水平相当，但 FAP 内化率与成纤维细胞的破坏潜能相关，而处于消退期的成纤维细胞的 FAP 内化率较低，这为可视化从关节损伤到炎症消退的转变过程提供了一种有价值的成像工具。

4.2. 银屑病关节炎中的 T 细胞亚型

CD8+ T 细胞在银屑病关节炎 (PsA) 的发病机制中发挥着关键作用，这与 PsA 与 HLA-I 等位基因的关联性相符。然而，PsA 中 CD8+ T 细胞的克隆性直到最近才得到证实。一项研究利用质谱流式细胞术检测到，与 PsA 患者的外周血相比，滑液 (SF) 中记忆性 CD8+ T 细胞的数量增加了三倍。单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 分析表明，这些细胞存在克隆性扩增。此外，研究还显示，这些细胞具有活性，并且在滑液中表达 CXCR3 受体及其配体（CXCL9 和 CXCL10）的促炎性 CD8+ T 细胞数量升高。另外，另一项研究也支持适应性免疫在 PsA 发病机制中的作用，该研究发现，与外周血相比，滑液中 IL-17+CD4-（主要为 CD8+）T 细胞以及 IL-17+CD4+ T 细胞的水平更高。然而，只有 IL-17+CD8+ T 细胞与 PsA 患者的疾病活动和关节损伤进展相关。

一项针对银屑病关节炎（PsA）软组织浸润的研究发现，浸润的 CD4+ T 细胞表达更高水平的 IL-17A、IFN-γ、GM-CSF 和 CD161，同时 Th1、Th17 和 exTh17 辅助性 T 细胞亚群也相应富集。这些多功能 T 细胞（而非单一细胞因子产生型 T 细胞亚群）与疾病活动度（DAPSA）相关，提示多功能 T 细胞对疾病的发生发展具有显著贡献。该研究结果可为 PsA 患者的治疗决策和预后提供参考。

5. 靶向治疗

银屑病关节炎 (PsA) 发病机制研究的进展已发现多种由细胞因子驱动的炎症通路，这些通路已被特异性抑制剂成功靶向治疗。PsA 的治疗基于非药物和药物治疗措施。欧洲抗风湿病联盟 (EULAR) 和银屑病及银屑病关节炎研究与评估组 (GRAPPA) 的治疗指南均推荐使用传统合成疾病修饰抗风湿药 (csDMARDs) 作为一线治疗，随后可使用阿普米司特、生物制剂或靶向合成 DMARDs (tsDMARDs)，例如 Janus 激酶抑制剂 (JAKi) 。最初，TNF 抑制剂是从类风湿关节炎 (RA) 中借鉴而来，但最近，IL-23/IL-17 轴在 PsA 中发挥关键作用的发现，促成了针对银屑病的新型靶向疗法的开发。JAK 抑制剂可以抑制/减弱多种细胞因子和生长因子对靶细胞的信号传导作用。 图 2 描述了主要的免疫炎症通路及其靶向治疗方法。

图 2：银屑病关节炎靶向治疗。最新获批或正在研发的用于治疗银屑病关节炎的分子的作用机制。白细胞介素 17 (IL-17) 及其亚型 IL-17A/F/E 和 IL-17 受体 (IL-17R)；Janus 激酶 1、2、3 (JAK1、JAK2、JAK3) 和酪氨酸激酶 2 (TYK2)。看不到图片点这里

5.1. 阿普米司特

阿普米司特是一种口服小分子药物，可抑制磷酸二酯酶 4 (PDE4)。PD4 抑制可促进细胞内环磷酸腺苷(cAMP)水平升高，从而抑制促炎细胞因子（如 TNF）的合成，并提高抗炎细胞因子（如 IL-10）的水平。已证实阿普米司特可有效缓解斑块状银屑病以及其他症状，例如 ESTEEM 试验中观察到可改善银屑病甲。PALACE 试验也证实了其对银屑病关节炎(PsA)的疗效。RTC 均以第 16 周的 ACR20 缓解率为主要终点。接受阿普米司特（每日两次，每次 20 mg 或 30 mg）治疗的患者，其主要终点和其他次要终点的达成率均显著高于安慰剂组。最常见的不良反应为腹泻、恶心、头痛和上呼吸道感染。推荐指南建议将其用于皮肤受累、指甲受累、外周型银屑病关节炎、附着点炎和指炎患者。

5.2. TNF 抑制剂

TNFα 是一种由 T1 细胞产生的主要促炎细胞因子，它能促进髓系细胞（巨噬细胞和树突状细胞）的活化及其产生其他促炎细胞因子，包括 TNF，从而诱发全身性和局部（皮肤和关节）炎症。已有研究证实，与安慰剂相比，5 种用于治疗银屑病关节炎 (PsA) 的 TNF 抑制剂（赛妥珠单抗 [CZP]、英夫利昔单抗 [IFX]、阿达木单抗 [ADA]、依那西普 [ETN] 和戈利木单抗 [GOL]）疗效更佳。TNF 抑制剂是大多数 PsA 治疗指南推荐的一线生物制剂，已证实对 PsA 的各个方面均有效，并能抑制或减缓影像学进展。荟萃分析显示，ADA、ETN 和 IFX 在 ACR20 缓解率方面无差异。依那西普（ETN）由人重组蛋白（TNFR2）与 IgG 的 Fc 区连接而成，而英夫利昔单抗（IFX）、阿达木单抗（ADA）和戈利木单抗（GOL）均为单克隆抗体，赛妥珠单抗 [CZP]是唯一一种利用人源化 TNFα抗体 Fab'片段的 TNFα拮抗剂，该片段不含连接在两个聚乙二醇分子上的 Fc 区。与其他 TNF 抑制剂相比，ETN 的免疫原性较低，且无需与甲氨蝶呤联合用药即可维持其长期疗效。然而治疗与银屑病关节炎（PsA）相关的骨骼外炎症表现（如葡萄膜炎或炎症性肠病）方面，ETN 的疗效不如单克隆抗体 TNF 抑制剂（IFX、ADA、GOL、CZP）。这些差异可能与仅阻断可溶性 TNF (ETN) 或此外还与跨膜 TNFα 拮抗剂 (ADA、IFX、GOL、CZP) 结合的不同作用机制有关。 由于在临床上引入 TNFi 后实施了安全规程和指南，目前这些药物的管理在短期和长期内都是安全的。

然而，与其他靶向疗法一样，TNF 抑制剂可能会增加感染风险、潜伏性结核病复发以及肿瘤发生率。因此，建议进行潜伏性结核病筛查，并建议近期有癌症病史且疫苗接种计划保持最新的患者避免使用 TNF 抑制剂。另一方面，作为一种罕见不良反应，已有脱髓鞘疾病的病例报道，因此不建议有该神经系统疾病个人史或家族史的人群使用 TNF 抑制剂。

5.3.1. IL23 抑制剂

IL-17/IL-23 轴在银屑病关节炎（PsA）的发生发展中起着关键作用。使用阻断这些细胞因子的分子可以有效控制疾病活动并阻止其进展。

乌司奴是一种单克隆抗体，可阻断 IL-12 和 IL-23 的共有 p40 亚基，抑制 Th1 和 Th17 细胞的分化。在 RTC 和真实世界数据中，其对皮肤、外周关节炎、附着点炎和指炎的疗效均已得到证实。

最近，古塞库单抗（GSK）获批上市。古塞库单抗是一种单克隆抗体，可与 p19 亚基结合并特异性中和 IL-23。该药在两项 3 期随机对照试验（DISCOVER 试验）后获得批准。初治患者以及既往接受过 TNF 抑制剂治疗的患者，接受两种剂量古塞库单抗治疗后在第 24 周的 ACR 20 缓解率均显著高于安慰剂组。每 4 周一次的给药方案均显示出与安慰剂组相比放射学进展的显著降低，但每 8 周一次的给药方案与安慰剂组之间并无显著差异。利生奇珠单抗（RZK）是一种 IL-23 单克隆抗体，已被批准用于治疗银屑病关节炎（PsA）。 KEEPsAKE 试验纳入了既往未接受过生物制剂治疗和接受过生物制剂治疗的患者，结果显示，与安慰剂组相比，接受 RZK 治疗的患者在第 24 周达到 ACR 20 缓解的比例显著更高。两组在影像学进展方面未发现显著差异。替瑞奇珠 (TLK)是另一种单克隆 IL-23 抗体。目前正在进行两项 III 期随机对照试验（INSPIRE-1 和 INSPIRE-2），但其在银屑病关节炎（PsA）中的 II 期试验已获得积极结果。所有特异性抗 IL-23 药物均显示出良好的安全性，与既往乌司奴单抗的数据相似，但仍需更长时间的随访来验证。

所有 IL-23 抵制剂（GSK, RZK, 和UST）在随机对照试验（RCT）中均未能显示出对中轴型脊柱关节炎（axSpA）的疗效。这种疗效不佳出乎意料，因为 IL-17 抑制剂的 RCT 在治疗该疾病方面取得了积极结果。axSpA 动物模型的数据表明，IL-23 可能是 axSpA 发生所必需的，但并非维持疾病所必需的，而 IL-17 在疾病发展过程中发挥着重要作用，且其作用不依赖于 IL-23。另一方面，多种固有免疫细胞，包括 MAIT 细胞、ILC3 细胞、iNKT 细胞和γδ T 细胞，可以以不依赖于 IL-23 的方式产生 IL-17，提示它们可能参与了疾病的发病机制。这些观察结果或许可以解释在轴性脊柱关节炎（axSpA）临床试验中，IL-23 和 IL-17A 抑制剂（IL-23i、IL-17i）疗效差异的原因。一项对 DISCOVER 试验的事后分析探讨了 IL-23i 在轴性银屑病关节炎（axPsA）中的疗效，该分析评估了经临床医生评估存在轴性受累且磁共振成像（MRI）显示骶髂关节炎的患者，结果表明该靶点可能对 axPsA 有效。目前，一项以轴性活动为主要终点的 PsA 患者随机对照试验（RCT）正在开展，旨在验证轴性 PsA 的炎症机制是否比 axSpA 更受 IL-23 驱动，这可能是由于组织中表达 IL-23R 的细胞比例不同所致。

5.3.2. IL-17 抑制剂

司库奇尤单抗 (SEC) 是一种全人源单克隆抗体，可选择性靶向 IL-17A，已获批用于治疗银屑病关节炎 (PsA)。SEC 在多种疾病领域均显示出优于安慰剂 (PBO) 的疗效，包括外周关节炎、脊柱炎、指/趾炎、附着点炎以及皮肤和指甲疾病。此外，与安慰剂相比，SEC 的影像学进展也更少。然而，在一项前瞻性临床试验中，SEC 在 PsA 患者的肌肉骨骼系统结局（以 ACR 50 为主要终点）方面并不优于肿瘤坏死因子抑制剂 (TNF-α，ADA)，但在皮肤结局方面则优于 TNF-α。银屑病关节炎（PsA）患者中念珠菌感染的发生率估计为每 100 患者年 1.5 例，而炎症性肠病的发生率为每 100 患者年 0.03-0.1 例。依奇珠单抗（IXE）也是一种选择性靶向 IL-17A 的单克隆抗体。与司库奇尤（SEC）类似，IXE 在 ACR 缓解率、影像学进展抑制以及其他临床指标方面均优于安慰剂，无论是在 TNF 抑制剂难治性患者还是初治患者中。在头对头临床试验中，IXE 在达到 ACR50 这一主要终点以及第 24 周 PASI 100 缓解率达到 100%方面优于阿达木单抗（ADA），但在研究结束时，两组在临床肌肉骨骼指标方面无显著差异。

比奇珠单抗（Bimekizumab）(BMK) 是一种单克隆抗体，可抑制 IL-17 A 和 IL-17 F 的区域，从而阻断同源二聚体和异源二聚体组合：IL-17AA、IL-17FF 和 IL-17AF。实验和临床前研究表明，IL-17A 和 IL-17F 的产生可能通过 IL-23 经典通路，也可能通过先天性和类先天淋巴细胞以 IL-23 非依赖性方式产生。此外，IL-17A 和 IL-17F 在炎症的不同阶段以及不同组织中的来源和信号通路存在差异，表明 IL-17A 和 IL-17F 独立地参与慢性组织炎症，在轴性银屑病关节炎 (axPsA) 或轴性脊柱关节炎 (axSpA) 中发挥着不可替代的作用。因此，IL-17A 和 IL-17F 的双重抑制可能比单独阻断 IL-17A 带来更好的疗效。一项针对银屑病关节炎 (PsA) 的 BMK III 期随机对照试验 (BE COMPLETE) 纳入了既往接受过 TNF 抑制剂治疗的患者，这些患者被随机分配接受 BMK 160 mg 或安慰剂治疗。主要终点是第 16 周的 ACR 50 缓解率，BMK 治疗组达到该缓解的患者比例为 43%，而安慰剂组为 7%。第 16 周时，BMK 治疗组达到 PASI 90 的患者比例高于安慰剂组（69% vs. 7%； p < 0.0001）。BE OPTIMAL 随机对照试验增加了一个阳性对照组（ADA）。在第 16 周，BMK 和 ADA 治疗组的 ACR50 缓解率更高，且与安慰剂组相比，BMK 治疗组患者的影像学进展更轻。两项试验的汇总数据显示，BMK 治疗组患者的附着点炎和指炎消退率显著高于安慰剂组。不良事件与其他 IL-17 抑制剂相似，第 24 周时，BMK 治疗组患者的念珠菌感染发生率为 4%，严重不良事件发生率为 4%。

布罗达单抗 (BRD) 是一种人源抗白细胞介素-17 受体 A (IL-17RA) 单克隆抗体，可阻断其与 IL-17 (A、F 和 E) 的结合。目前仅获准用于治疗银屑病。

IL-17 抑制剂适用于银屑病关节炎（PsA）的所有受累领域，但合并炎症性肠病（IBD）的情况除外。尽管 IL-17 抑制剂安全性良好，但由于随机对照试验（RCT）未证实其疗效，且可能加重 IBD 病情，因此不建议 IBD 患者使用 IL-17 抑制剂。

5.4. JAK 抑制剂

Janus 家族细胞内激酶由四个成员组成：TYK2、JAK1、JAK2 和 JAK3。这些分子与信号转导和转录激活因子 (STAT) 家族的各种成员相互作用，从而调节各种细胞表面细胞因子和生长因子受体下游的基因转录。

托法替布 (TOF) 是一种特异性抑制 JAK1 和 JAK3 的小分子药物。3 期随机对照试验 (RCT) 证实，TOF 在初治银屑病关节炎 (PsA) 患者以及 TNF 抑制剂治疗失败的患者中均显示出优于安慰剂 (PBO) 的疗效。在安全性方面，ORAL 监测研究发现，与接受 TNF 抑制剂治疗的类风湿关节炎 (RA) 患者相比，接受 TOF 治疗的 RA 患者发生心血管事件的风险增加。因此，欧洲药品管理局 (EMA) 和美国食品药品监督管理局 (FDA) 均发布声明，警告不要将所有 JAK 抑制剂作为 65 岁以上患者、吸烟者以及存在心血管危险因素、血栓栓塞事件史或恶性肿瘤病史患者的首选治疗方案。

乌帕替尼 (UPA) 是一种小分子 JAK1 抑制剂。2021 年，UPA 获批用于治疗银屑病关节炎 (PsA)，每日剂量为 15 mg。3 期临床试验 SELECT-PsA 1 证实，与安慰剂相比，UPA 在 ACR20 缓解率和安全性方面均具有优势。此外，UPA 15 mg 的疗效不弱于阿达木单抗 (ADA)，而 UPA 30 mg 的疗效优于 ADA，但不良事件发生率也更高。其他次要终点，例如放射学进展减少、MDA 缓解、指炎消退和附着点炎，在两个 UPA 治疗组中均显著高于安慰剂组。同样，对 TNF 抑制剂难治或不耐受的患者（SELECT-PsA 2）也获得了显著更高的 ACR20 缓解率和 MDA 缓解率（15 mg/天组为 36%，30 mg/天组为 45.44%）。最常见的不良事件是呼吸道感染。与安慰剂组相比，RCT 组的带状疱疹 (HZ) 发病率更高。

非戈替尼(Filgotinib，FIL) 是另一种正在研发用于治疗银屑病关节炎 (PsA) 的选择性 JAK1 抑制剂。在 EQUATOR 研究（一项 II 期随机对照试验）中，接受 FIL 治疗的患者中有 80% 在第 16 周达到 ACR20 缓解，而接受安慰剂 (PBO) 治疗的患者中只有 33% 达到缓解。接受 FIL 治疗的患者中仅有 1 例发生带状疱疹感染。目前正在针对初治患者和既往接受过生物制剂治疗的患者开展 III 期随机对照试验（PENGUIN 1 和 2）。

氘可来昔替尼 (DEU) 是一种小分子，属于酪氨酸激酶 2 (TYK2) 的非竞争性变构抑制剂。一项 II 期临床试验纳入了既往接受过 TNF 抑制剂治疗的患者，结果显示，与安慰剂相比，两种剂量（6 mg/天和 12 mg/天）的 DEU 在关节炎、附着点炎和指（趾）炎的缓解方面均具有疗效。大多数不良事件为轻度。未发现血栓栓塞事件或带状疱疹。目前，一项 III 期随机对照试验正在进行中，旨在评估 DEU 在既往未接受过生物制剂 DMARD 治疗的患者以及既往接受过 TNF 抑制剂治疗的患者中的疗效和安全性。

Brepocitinib (BRE) 是一种口服分子，具有 TYK2 和 JAK1 双重抑制剂作用，目前正在研究其用于治疗银屑病关节炎 (PsA) 的疗效。一项 II 期随机对照试验 (RCT) 的结果已在 2021 年美国风湿病学会 (ACR) 年会上公布。该试验纳入了既往使用过 DMARDs 和一种 TNFi 的患者。在第 16 周，接受 BRE 30 mg (66.7%) 和 60 mg (74.6%) 治疗的患者达到主要终点 (ACR20) 的比例显著高于安慰剂组 (43.4%， p < 0.05)。在第 16 周，BRE 治疗组的指炎和附着点炎消退情况优于安慰剂组。带状疱疹 (HZ) 的发生率为 1.7%，未报告血栓栓塞事件。

如上所述，接受 JAK 抑制剂治疗的患者中带状疱疹的发生率较高。此外，尽管 JAK 抑制剂具有特异性，但增加剂量时，它们也会抑制其他 JAK，从而增加不良反应的可能性。

6. 银屑病关节炎的未来展望

银屑病关节炎 (PsA) 的病理生理特征在于激活的免疫系统的复杂性，其中涉及多种细胞通路，这些通路在疾病的不同阶段或表现形式中动态变化，尤其是在受累的不同组织中。单细胞技术的应用使得识别不同的细胞亚型成为可能，主要是滑膜成纤维细胞和 T 细胞，它们在 PsA 中可能发挥致病或保护作用。希望这有助于改进预后生物标志物的开发，并促进未来具有新作用机制的靶向治疗。然而，多组学数据的临床应用面临着诸多挑战，包括对统计学、生物学和计算机科学领域专业知识和先进设施的综合需求，以及对分子发现的解读和治疗指导意义的评估。此外，PsA 的临床特征和组织发病机制的异质性也可能给解析该疾病的分子分类带来巨大挑战。

尽管我们对类风湿关节炎 (RA) 和银屑病关节炎 (PsA) 滑膜组织的局部变化仍知之甚少，但基于 RA 分子病理学的新型临床试验设计在 RA 领域取得的进展令人瞩目，考虑到 PsA 涉及的组织和临床领域的异质性，这些进展可作为 PsA 的研究模型。尽管利用不同组学技术鉴定生物标志物（ 图 3 ）仍处于探索阶段，要将这些分析的预期结果转化为适用于常规临床实践的检测方法，还有大量工作要做，但欧盟 IMI2 项目 HIPPOCRATES 提供了一个令人振奋的机会，可以大规模地解决关键研究问题，并验证可用于 PsA 临床应用的生物标志物。这将最终改善 PsA 患者或有患病风险人群的生活质量。

图 3：多组学技术。NGS：下一代测序；SNP：单核苷酸多态性；CNV：细胞数量变异；GWAS：DNA 拷贝数分析；全基因组关联分析；scRNA-Seq：单细胞 RNA 测序；IMC：成像质谱流式细胞术；qRT-PCR：定量逆转录 PCR；ChIP：染色质免疫沉淀；ncRNA：组蛋白修饰和非编码 RNA；RT-PCR：逆转录聚合酶链式反应；CyTOF：单细胞质谱流式细胞术；MALDI-MSI：基质辅助激光解吸电离质谱成像。看不到图片点这里

7. 小结

由于银屑病关节炎（PsA）是一种复杂的、系统性的、异质性的疾病，涉及多种组织和临床领域，因此需要基于组织层面的免疫表型而非单纯的临床表现来进行疾病的诊断、分类和治疗。参与修订 PsA 未满足需求的专家一致认为，「对于难​​以获取组织活检的区域（例如，肌腱附着点或脊柱），使用针对特定细胞类型的颗粒探针进行‘分子成像’（例如，高级 PET）有助于阐明疾病内型」。事实上，我们已经有一个成功应用 FAPI-PET 成像来理解 PsA 骨损伤的细胞和分子机制的例子。

另一个需要改进的领域是「早期银屑病关节炎」或「银屑病关节炎前期」的诊断和定义，以便开展旨在预防或早期根除疾病的治疗试验，目前正在进行 PAMPA 试验。此外，借鉴类风湿关节炎的经验，在银屑病关节炎中设计新的以分子病理学为导向的临床试验，有望改善现有靶向治疗的效果，并使我们更接近个性化医疗的目标。

Azuaga AB, Ramírez J, Cañete JD. Psoriatic Arthritis: Pathogenesis and Targeted Therapies. Int J Mol Sci. 2023 Mar 3;24(5):4901. doi: 10.3390/ijms24054901. PMID: 36902329; PMCID: PMC10003101