婴儿血管瘤新进展

口服β受体阻滞剂是治疗婴儿血管瘤的一线治疗药物。然而由于婴儿血管瘤的发病机制尚未完全阐明,使用β受体阻滞剂治疗有不同的方法,β受体阻滞剂的研究仍需进一步研究。本文介绍婴儿血管瘤的最新研究进展。
血管异常是一组具有不同病理机制、临床过程和治疗的异质性疾病。发病时间(出生时或出生后)、相关的体征和症状,以及随着时间的变化(大小和颜色的变化)是正确诊断的重要线索。国际血管畸形研究学会(International Society for the Study of Vascular Anomalies,ISSVA)将血管异常分为血管畸形和血管肿瘤。根据这一分类,婴儿血管瘤是一种良性血管肿瘤。

婴儿血管瘤的发病率达3-10%,早产儿发病率高达20%。荟萃分析显示,女婴、低出生体重、多胎妊娠、早产、黄体酮治疗史和家族史是婴儿血管瘤的风险因素。

临床过程

婴儿血管瘤通常出现在生后的第1周。血管瘤可能有一个前体病变(贫血斑),通常在出生时就存在。婴儿血管瘤大多数在3月龄大时达到其最大尺寸,部分增殖期可能持续6-9个月或更长时间。 1-9年后出现消退,大部分4岁时得到缓解。血管瘤增殖过程中可能导致严重的并发症,发生率取决于瘤体大小和位置。高达15-24%的患者可能会出现毁容、溃疡、功能障碍和疼痛。

婴儿血管瘤还与内脏血管瘤有关,体表≥5个血管瘤伴发内脏血管瘤风险更高,颈部节段性血管瘤患儿更易发生结构异常有关的综合征。面部的节段性血管瘤,通常是额颞部或下颌部,可能与PHACE综合征有关(详见:婴儿血管瘤:流行病学、发病机制、临床表现和辅助检查),腰骶部或会阴部的血管瘤可能伴发PELVIS综合征,即会阴血管瘤(P,perineal haemangiomas)、外生殖器畸形(E,external genital malformations)、脂肪脊髓脊膜膨出(L,lipomyelomeningocele)、膀胱输尿管畸形(V,vesicorenal anomalies)、肛门闭锁(I,, imperforate anus)、色斑(S, skin tags);LUMBAR综合征(详见:婴儿血管瘤:流行病学、发病机制、临床表现和辅助检查)或SACRAL综合征,即脊柱发育不良(S,spinal dysraphism), 肛门生殖器异常(A,anogenital anomalies), 皮肤异常(C,cutaneous anomalies), 肾脏和泌尿系统畸形(R,renal and urologic anomalies), 腰骶部血管瘤(AL,angiomaof lumbosacral localization)。

血管瘤患儿需评估甲状腺功能(详见:婴儿血管瘤:流行病学、发病机制、临床表现和辅助检查)。

54.9%血管瘤消退后会有后遗症,如毛细血管扩张(84%)、纤维脂肪组织增生(47%)和皮肤松弛(32.6%)。深部性、边界陡峭和 「鹅卵石」外观血管瘤更易发生后遗症。

发病机制

婴儿血管瘤的发生是通过血管新生(angiogenesis)和血管生成(vasculogenesis)形成的。血管新生指生理上新的微血管发展成一个血流供应系统的过程。而血管生成通常指自发性的血管形成,从干细胞新生血管。婴儿血管瘤的增殖是由于血管生成因子水平增加,导致血管内皮细胞异常增殖所致。消退过程增殖减少,凋亡增加,血管瘤内皮细胞被肉芽组织和脂肪细胞所取代。然而,导致这种失调的确切因素和机制未知。

胎盘理论

婴儿血管瘤内皮细胞表达胎盘组织标记,如GLUT-1、Lewis Y抗原、板素(Merosin)和Fcγ受体-II,因此提出了胎盘血管母细胞栓塞参与血管瘤生成的理论。胎盘栓塞(「良性转移」)起到了致病作用,这也可以解释婴儿血管瘤的程序化周期。此外,绒毛膜取样与婴儿血管瘤的发病率增加有关。

内皮祖细胞(干细胞)

这一理论是基于婴儿血管瘤患者的组织和血液中检测到CD133+/CD34+循环祖细胞和干细胞。这些干细胞能够在裸鼠中诱发血管瘤样病变。然而其他因素,如分子途径的激活是必要的。有证据表明,胚胎发育异常是由于具有神经嵴现象表型的血源性内皮细胞的异常增殖和分化所致,内皮细胞具有内皮、造血、间充质和神经元分化的能力。

分子通路和缺氧

婴儿血管瘤与某些与缺氧环境之间存在联系,如早产、低出生体重和多胎妊娠。婴儿血管瘤与胎盘缺氧和早产儿视网膜病变(另一种缺氧引起的疾病)之间也有关联。缺氧条件下会上调一些最终导致血管生成的分子通路。有人认为婴儿血管瘤患者(局部)缺氧应激可能导致血管生成因子的过度表达。婴儿血管瘤的组织缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor,HIF)-1 α表达稳定,导致下游靶基因的转录增加,如GLUT-1、基质细胞衍生因子-1α(stromal cell-derived factor-1,SDF-1,即CXCL12)、基质金属蛋白酶-9(Matrix metalloproteinase-9,MMP-9)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)-A和胰岛素样生长因子-2(insulin-like growth factor,IGF)。另外一条与HIF-1 α密切相关的条途径是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR),这是血管生成和肿瘤生长中上调的一条重要途径。与mTOR密切相关的是在细胞增殖和凋亡中发挥作用的蛋白激酶-B(AKT)途径,是β-肾上腺素受体的组成成分。

肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system,RAS)也发挥了作用,因为增殖的婴儿血管瘤会表达血管紧张素转化酶。这与生理上较高的肾素水平相结合,特别是婴幼儿1岁以内,导致了血管紧张素-2的产生,由于HIF-1 α是RAS的下游,血管紧张素-2促进HIF-1 α。

基因

已确认多个基因与婴儿血管瘤有关,目前研究的重点是这些基因的突变与婴儿血管瘤发展的相关性。整合素样分子肿瘤血管内皮标志物-8(tumour endothelial marker,TEM-8,显性遗传)和VEGF受体-2(VEGFR2,功能缺失)的基因突变导致β-整合素封存在一个复合体中,从而负向调节其活性,并最终导致VEGFR1的表达降低。随后,VEGF只与VEGFR2结合,激活下游信号,导致婴儿血管瘤内皮细胞的增殖。VEGFR参与内皮细胞的增殖、存活、迁移、生成管状形态和整合素样受体萌芽。

在另一项研究中发现婴儿血管瘤中Linc00152上调,通过抑制AKT/mTOR和Notch1信号传导,抑制婴儿血管瘤内皮细胞增殖,敲除该基因后可导致血管凋亡。婴儿血管瘤中MALAT1上调,敲除该基因后可导致血管生长抑制。其他基因还有SPDEF、SOX4和FABP4,其中FABP4是促血管生成的,受VEGF和mTOR调节。

一家族性婴儿血管瘤研究发现FGFR4、PDGFRB和FLT4是候选基因。家族性婴儿血管瘤的可能遗传机制为常染色体显性遗传和母系传播(均具有不完全外显率)。表观遗传和micro-RNAs相关研究,但其意义有待阐明。

致癌基因

致癌基因有编码B细胞淋巴瘤-2(B-cell lymphoma-2,BCL-2)、信号转导及转录激活蛋白-3(signalling transducer and activator of transcription-3,STAT-3)和Kirsten RAt肉瘤病毒癌基因同源物(Kirsten RAt Sarcoma viral oncogene homologue ,KRAS),导致促血管生成,KRAS通过丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶(MAPK/ERK)通路传导信号。

抑癌基因

抑癌基因包括编码p53、细胞周期素依赖性激酶抑制因子-2A(cyclin-dependent kinase inhibitor-2A,CDKN2A)和磷酸酯酶与张力蛋白同源物(phosphatase and tensin homologue ,PTEN)。PTEN通过抑制mTOR导致细胞生存、增殖和迁移减少,而PTEN和p53都通过HIF-1α抑制血管生成,p53和CDKN2A都能诱导细胞凋亡。其他还有KISS1转移抑制因子(抑制血管生成)、FOXO1(限制血管生长)和NDRG1(mTOR的下游基因,刺激增殖)。所有这些肿瘤抑制基因在婴儿血管瘤中除NDRG1表达上调,其余均降低或表达不足。

其它基因

最近,人们发现婴儿血管瘤的水通道蛋白1(aquaporin-1,AQP1)水平增加,AQP1是水通道蛋白的一个亚型,在身体各种组织中均有表达。水通道蛋白参与了与肿瘤增殖和血管生成相关过程,但与婴儿血管瘤的相关性还需要进一步研究。在新生儿期雌激素水平较高,在缺氧条件下刺激内皮细胞表达雌激素受体,导致产生成纤维细胞生长因子-2(fibroblast growth factor-2)。

婴儿血管瘤发病机制相关假说

假说

关键发现

机制

胎盘理论

婴儿血管瘤内皮细胞发现胎盘组织标记,如GLUT-1Lewis Y抗原、板素(Merosin)和Fcγ受体-II

胎盘血管母细胞栓塞

干细胞理论(内皮祖细胞)

婴儿血管瘤患者的组织和血液中检测到CD133+/CD34+循环祖细胞和干细胞

血管生长和血管形成

缺氧理论

在缺氧条件下的分子通路上调。VEGF的重要作用

分子通路:HIF-1αmTORAKTRASMAPK/ERK

基因

VEGFR-2TEM-8

VEGFR2TEM-8基因突变

STAT3Bcl-2KRASPTEN

致癌基因上调

p53Kiss1CDKN2AFOXO1NDRG1

抑癌基因下调或活性降低

AKTprotein kinase B,蛋白激酶B Bcl-2, B-cell lymphoma-2B细胞淋巴瘤-2CDKN2A, cyclin-dependent kinase inhibitor-2A,细胞周期素依赖性激酶抑制因子2A GLUT-1, glucose transporter-1,葡萄糖转运蛋白-1HIF-1α , hypoxia inducible factor-1α,缺氧诱导因子-1α; IH infantile haemangioma,婴儿血管瘤; KRAS Kirsten RAt Sarcoma viral oncogene homologueKirsten RAt肉瘤病毒癌基因同源物;MAPK/ERK, mitogen-activated protein kinase (also: extracellular signal-regulated kinase),丝裂原活化蛋白激酶(也称细胞外信号调节激酶); mTORmammalian target of rapamycin,哺乳动物雷帕霉素靶蛋白;PTENphosphatase and tensin homologue,磷酸酯酶与张力蛋白同源物; RASrenin-angiotensin system,肾素-血管紧张素系统;STAT3signal transducer and activator of transcription-3,信号转导及转录激活蛋白3 TEM-8integrin-like molecule tumor endothelial marker-8,类整合素肿瘤内皮分子标记物-8VEGFvascular endothelial growth factor,血管内皮生长因子。

治疗

危及生命的婴儿血管瘤和有可能造成功能损害(如视力、气道、肛门)或永久性损伤的婴儿血管瘤,中-重度溃疡,以及巨大型的或有可能引起相关的高输出心衰风险内部多发性的血管瘤需要积极系统性治疗。

系统性β受体阻滞剂

2008年一次偶然发现非选择性β-阻断剂普萘洛尔可治疗婴儿血管瘤后,它迅速成为治疗婴儿血管瘤的第一选择。欧洲和美国的许可范围是≥5周龄,在严重的情况下,不足5周龄也可使用。一大型的II-III期临床试验显示普萘洛尔3mg/kg/d持续治疗6个月最有效。普萘洛尔通常以递增的方式开始服用,最高剂量为2-3mg/kg/d(分2-3次服用)。

如果治疗期间出现溃疡,可以暂时减少剂量。用药前要进行详细的病史和体格检查,包括心脏和肺部的听诊,但心电图的价值似乎不大。治疗可能需要持续6-12个月,有时甚至更长的时间,多达25%的病人停药后出现反弹,尤其是血管较深时。

普萘洛尔的绝对禁忌症包括二/三度房室传导阻滞、病窦综合征和哮喘。副作用包括支气管炎、失眠/夜啼、腹泻和呕吐、四肢冰冷,很少出现低血压和心动过缓。摄入量减少的情况下,可能会出现低血糖,因此,在生病/发烧或腹泻/呕吐期间,可暂停治疗。

由于普萘洛尔具有亲脂性,它可以穿过血脑屏障,可能对中枢神经系统产生。然而,在7岁以前没有发现心理问题,也没有发现对神经认知发展的影响,智力和记忆发展正常。

也超说明书使用选择性β1-受体阻滞剂治疗婴儿血管瘤,且不会导致气道收缩(在低-正常剂量下),也不会通过血-脑屏障。然而,从未进行过与普萘洛尔的随机对照试验,此外,普萘洛尔已经使用了几十年,其药代动力学比其他选择性β1-受体阻滞剂更有明确。最近,甚至有研究表明, MAPK/ERK途径中的β受体的激活可能是促进婴儿血管瘤生长的重要因素,可以被β受体阻断;尤其是β2受体。

普萘洛尔作用机制

β受体阻滞剂的确切作用机制尚不完全清楚,很可能是多种机制在起作用。β受体阻滞剂可引起外周血管收缩,可能是减少一氧化氮释放所致。中介效应是通过酪氨酸激酶Src非受体调节,β受体阻滞剂可减少酪氨酸激酶Src,最终通过MAPK/ERK途径,并通过降低缺氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α)的稳定性,从而降低血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)水平,导致血管生成减少。蛋白激酶-B(AKT)的下调也参与其中。长期的影响是通过Src和MAPK/ERK的活性降低增加凋亡。

此外,人们发现普萘洛尔导致肾素原和肾素水平下降,从而最终导致血管紧张素-II水平下降。由于HIF-1α是肾素-血管紧张素系统的下游靶点,这也对HIF-1α诱导的血管生成也有限制作用。VEGF受体-2/β2-肾上腺素受体复合物也可能进一步解释普萘洛尔的作用。

β受体阻滞剂(普萘洛尔)治疗婴儿血管瘤可能机制。

效果

通路

机制

收缩血管

抑制PKA

周细胞介导血管收缩

减少一氧脂氮释放

减少血管新生

抑制HIF-1αMAPK/ERK(PI3K)-AKT-mTORRAS

减少VEGFMMP2/9

下调血管生成素-2

增加血小板反应蛋白-1

降低NF-κB

减少miR-382

减少肾素原和肾素

细胞调亡

非受体酪氨酸激酶Src减少,导致MAPK/ERKp53,抑制,引起BAX

细胞调亡

增加Caspases

 

 

下调miR-4295

减少血管生成

通过减少干细胞自我更新的调节

LIN28Blet-7增加(普萘洛尔降低)

抑制内皮祖细胞归巢

microRNAs [mir-498(46) cluster, miR-516b]减少

 

 

通过AKTMAPK/ERK通路减少SDF-1α

VEGFR2/β2肾上腺素受体复合物

VEGFR2/VEGF

VEGFR2β2肾上腺素选择性配体可诱导VEGFR2β2肾上腺素受体形成低聚物复合物

局部β受体抑制剂

外用局部β-受体阻滞剂也可治疗一般婴儿血管瘤。由于存在一定程度的全身性吸收,局部治疗的适应症需要根据具体情况谨慎进行。因此,不建议对早产儿或低出生体重儿以及巨大性或溃疡性婴儿血管瘤进行局部治疗。目前已经有0.1%的噻吗洛尔凝胶和0.5%的噻吗洛尔滴眼液;后者可能看起来不太实用,但更有效,而且可以更好的控制给药量。另外1%-2%普萘洛尔乳膏也可选用。局部外用只对微小浅表性婴儿血管瘤有效,治疗可能需要6-9个月。需随机对照试验进一步验证其有效性,此外,目前还不清楚其作用机制是否与系统性使用是否相同。

其他治疗

放射治疗已经过时,静注干扰素、长春新碱和环磷酰胺等由于副作用大,不推荐作为一线治疗。可用的替代方案(手术、病灶内注射博莱霉素、外用咪喹莫特、外用皮质类固醇)疗效低,很少使用。部分疗法仍处于试验阶段(西罗莫司,血管紧张素转换酶抑制剂,贝卡普勒明凝胶)。

直到2008年,全身性皮质类固醇是治疗婴儿血管瘤仍是一线疗法。主要工作机制是抑制血管内皮生长因子。副作用大(肾上腺功能不全、库欣综合征、生长迟缓、高血压、烦躁不安),有效率约为50%。现已不是一线治疗,在危及生命的婴儿血管瘤情况下,可以与全身性β-受体阻滞剂一起使用。

激光治疗仍然是一个有价值的选择,有一定副作用,如疤痕愈合。
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via: H De Leye. News on infantile haemangioma. Clin Exp Dermatol. 2021

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